2010年之红色收获新药上市跨过更高门槛

2010年之红色收获新药上市跨过更高门槛

来源：中国医学论坛报 作者：郑桂香

2010年12月30日

    关键词：新药

　　在中国人看来，红色是喜庆的，是属于新年的颜色，是属于收获的颜色。这一年，心血管、神经、内分泌、肿瘤、风湿免疫等多个领域都有新药上市的收获。美国食品与药物管理局（FDA）对新药的审批被认为是最严格和规范的。今天的FDA希望有更安全,更有效或更经济的药物面世,而不是单纯的新药，而且FDA要求制药企业进行所申请新药与安慰剂或活性药物对比的长期研究，不劣于现有药物的试验结果已不足以作为申请批准的依据。

　　Tocilizumab：带着黑框起舞

　　2010年1月 8日美国FDA批准tocilizumab注射剂治疗中重度活动性类风湿关节炎（RA）。Tocilizumab是首个白介素-6(IL-6)受体抑制剂，也是第9个被批准用于治疗RA的生物制剂。该药已于2009年在欧盟获批上市。

　　获准上市的依据是5项Ⅲ期临床研究共计4000多例RA患者。每4周经静脉给予患者tocilizumab单药治疗(研究Ⅰ)，与甲氨蝶呤(MTX)联用(研究Ⅱ和Ⅲ)，与其他改善病情抗风湿药(DMARDs)联用(研究Ⅳ)，在药物反应不佳患者中，或对TNF拮抗剂反应不佳患者中与MTX联用(研究Ⅴ)。

　　结果显示，tocilizumab组达美国风湿病学会(ACR)20%改善标准（ACR20）以及ACR50、70的患者比例均显著增加，不过治疗组严重感染和肝酶升高以及肿瘤发生危险也增加，胃肠道穿孔和脱髓鞘不良事件也有报告。

　　FDA批准其适用于一种或更多肿瘤坏死因子（TNF） 拮抗剂治疗反应不佳的中重度活动性RA成年患者。 之所以有上述限制，是由于临床试验显示，tocilizumab存在较严重的安全隐患，包括感染、肝酶升高、低密度脂蛋白胆固醇水平升高、高血压和胃肠穿孔。FDA已在药品标签中加了黑框警示。并要求制药企业进行上市后临床研究以评价其长期安全性，尤其是心血管方面。此外，tocilizumab不能与其他生物制剂联合应用。

　　FDA药物评价与研究中心拉帕波尔说，医师和患者应意识到tocilizumab的严重不良反应，在用于具体病人时评价其益处与风险。

　　地诺单抗：双膦酸盐之外的新选择

　　2010年6月FDA批准地诺单抗（denosumab）治疗绝经后女性骨质疏松，2010年11月，批准其用于预防实体瘤骨转移患者骨骼相关性事件。该药也于2010年5月获准在欧洲上市。

　　地诺单抗是一种人源性针对核因子kB受体活化因子配基（RANKL）的单克隆抗体，抑制破骨细胞活化和发展，减少骨吸收，增加骨密度。该药曾入选2009年美国《时代周刊》十大医学突破。

　　地诺单抗提交给FDA和欧洲药品管理局（EMA）的申请材料中包括30项临床研究共计10500多例绝经后骨质疏松患者和1700例接受激素剥夺治疗的乳腺癌和前列腺癌患者。在绝经后骨质疏松症女性中进行的一项为期3年的随机、双盲、安慰剂对照试验证实了地诺单抗的有效性和安全性。该研究纳入7808名60～90岁女性，这些妇女的腰椎和髋关节骨密度T评分在-2.5和-4.0之间。受试者随机接受皮下注射60 mg的地诺单抗或安慰剂，每6个月1次，共计36个月。结果显示，与安慰剂相比，地诺单抗使新的X光腰椎骨折风险降低68%。髋部骨折风险下降40%，非椎体骨折风险下降20％。该研究已于2009年发表于《新英格兰医学杂志》，同期另一项对接受雄激素剥夺疗法的前列腺癌患者的研究显示，与安慰剂相比，地诺单抗与这些患者所有部位骨密度增加以及新的椎骨骨折发生率下降相关。

　　此外在直接对比研究中，地诺单抗在治疗骨质疏松的疗效和安全性方面优于阿仑膦酸钠。2项涉及乳腺癌、前列腺癌骨转移的研究显示地诺单抗优于唑来膦酸，另一项涉及其他实体瘤和多发性骨髓瘤患者的研究显示，二者疗效类似。目前双膦酸盐被广泛用于治疗骨质疏松及实体瘤骨转移患者的骨骼相关事件，地诺单抗的获批上市无疑为患者提供了新选择。

　　地诺单抗最严重的不良反应是低钙血症和颚骨坏死，禁用于低钙血症患者。

　　芬戈莫德：口服制剂的胜利

　　2010年9月FDA批准芬戈莫德（fingolimod）胶囊用于治疗复发型多发性硬化症(MS)。

　　芬戈莫德可阻断淋巴结中的血细胞，减少其迁移到大脑和脊髓，从而缓解MS症状。FDA药品评价研究中心神经病学部负责人卡茨博士表示,芬戈莫德是首个用于MS的口服药物，其给患者提供了注射疗法之外新的选择。

　　在一项为期2年名为FREEDOMS的研究中，与安慰剂组相比，芬戈莫德使既往接受过治疗的MS患者的复发率降低44%，初治患者复发率降低62%。残疾进展风险降低30%。在另一项名为TRASFORMS研究中，1153例患者治疗1年，89%的患者进入延长阶段继续接受芬戈莫德治疗，或由干扰素β（目前公认的治疗多发性硬化的方法）转而接受芬戈莫德治疗。结果显示，芬戈莫德组复发率更低。这两项研究均发表在《新英格兰医学杂志》上。

　　北京天坛医院神经内科张星虎教授认为，MS的治疗是世界难题，目前国际上推荐的预防复发缓解型MS复发的药物有干扰素-β等，单克隆抗体如那他珠单抗在降低复发方面可能更有效，但也有发生严重并发症的报道。芬戈莫德的优点在于使用方便，但疗效正在观察之中，是否成为革命性改变有待大样本病例观察。

　　FDA的一个专家小组建议，使用芬戈莫德的患者在用药时应密切关注是否有心率减缓现象发生，该药物也可能增加感染的风险，由于用药者可能出现严重的眼部疾病，应密切关注眼科症状。

　　总的来看，2010FDA批准上市的新药种类与往年基本持平，生物制剂数量呈上升趋势。随着这些新药在欧美的上市，他们距离我国患者也将越来越近。