请教FK506的药代动力学情况

请教有各位药师,FK506的药代动力学情况?测定血药浓度要用全血,为什么?
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本品广泛分布于体内，和红细胞及血浆蛋白高度结合

【药物名称】

中文通用名称：他克莫司
英文通用名称：Tacrolimus
其他名称：普乐可复、普特彼、普特波、他克罗姆、藤霉素、新普乐可复、Prograf。
【临床应用】

1.预防器官移植术(肝脏移植术、肾脏移植术)后排斥反应。
2.治疗器官移植术后用其他免疫抑制药无法控制的排斥反应。
3.外用于对常规治疗效果不佳或不能耐受的中至重度异位性皮炎。
【药理】

1.药效学  本药为大环内酯类药，具有较强的免疫抑制作用，机制与环孢素类似，但作用较环孢素强10-100倍。本药可抑制T细胞的活化以及T辅助细胞依赖型B细胞的增生，也可抑制白细胞介素-2、白细胞介素-3及γ干扰素等淋巴因子的生成与白细胞介素-2受体的表达。在分子水平，本药的效应可能是由细胞质内与之结合的蛋白质(FKBP)所介导，此蛋白质与本药形成的复合物可与钙调素竞争性结合并抑制钙调素，后者介导T细胞内的钙依赖性抑制信号传递系统，从而阻止一系列淋巴因子基因转录，发挥免疫抑制的作用。
2.药动学  本药口服吸收少，个体差异较大，不能检测到本药外用后在皮肤中的代谢。单剂口服0.15mg/kg，0.5-0.8小时达血药峰浓度0.4-5.6ng/ml。肝移植者持续静脉滴注0.1mg/(kg·d)，稳态浓度为4.5-14.5ng/ml，生物利用度为5%-67%(平均27%)。肝脏移植患者口服给药后(0.15mg/kg，一日2次)，大部分在3日后可达稳态浓度。曲线下面积以及稳态的血药谷浓度之间有良好的关联性，故监测血药谷浓度可以评估全身的吸收状况。食物可使本药的吸收率及吸收程度下降。与红细胞结合力强，全血/血浆药物浓度的分布比为20:1。在血浆中与血浆蛋白高度结合(大于98.8%)。在体内广泛分布，分布容积为0.85-1.91L/kg。本药主要在肝脏经细胞色素P450 3A4酶代谢。全身清除率低，健康人平均清除率为2.43L/h，成年肝脏移植者，全身清除率为4.1L/h。儿童肝脏移植者的全身清除率约为成年人的2倍。肾移植者的全身清除率为6.7L/h。本药主要随粪便排出，约有2%随尿液排出。半衰期长且不恒定，健康人半衰期约43小时，儿童及成年肝脏移植者的平均半衰期分别为12.4小时及11.7小时，成年肾移植者的平均半衰期为15.6小时。
3.遗传与生殖毒性  (1)遗传毒性：相关体内及体外试验表明，本药无潜在的致突变性。(2)生殖毒性：每日给予小鼠明显的中毒剂量(3.2mg/kg)后，受孕、胚胎及幼仔的发育、出生及围产期前后的发育有所损害。0.1mg/kg的剂量下，幼仔出生时的体重出现可逆性下降。每日给予兔1.0mg/kg，出现对胚胎及幼仔的毒性反应和对母体明显的毒副反应。(3)致癌性：在为期1年的慢性毒性试验(小鼠和狒狒)以及长期致癌性试验(大鼠18个月、小鼠24个月)中，本药无直接致癌危险，但极少数患者有发生淋巴瘤及皮肤癌的可能。
【注意事项】

1.特别警示  本药可能增加感染和淋巴瘤的发生率。
2.禁忌症  (1)对本药或其他大环内酯类药物过敏者。(2)孕妇。
3.慎用  (1)肝、肾功能不全者。(2)糖尿病患者。(3)高钾血症患者。(4)心室肥大者。(5)有神经毒性表现者(如震颤、头痛、共济失调、精神状态改变等)。(以上均选自国外资料)
4.药物对儿童的影响  2岁以下儿童不能使用本药软膏。
5.药物对妊娠的影响  动物试验研究显示本药有致畸性，且有临床资料显示本药可透过胎盘。另外，在一定剂量下本药还可对母体产生毒性，国内资料建议孕妇禁用。美国食品药品管理局(FDA)对本药的妊娠安全性分级为C级。
6.药物对哺乳的影响  动物试验显示，本药可分泌入乳汁。尚不能排除本药对乳儿的危害，故用药时不应哺乳。
7.用药前后及用药时应当检查或监测  (1)应定期检查血压、心电图、视觉状况、血糖、血钾及其他电解质浓度、血肌酸酐、血尿素氮、血液学参数、凝血值以及肝功能。(2)用药期间应监测肾功能。在手术后前几日，应监测尿量。(3)因EB病毒抗体呈阴性的患儿使用本药，有增加发生淋巴组织异常增生的风险。故小于2岁的患儿在使用本药非软膏制剂时，应进行EB病毒的血清学检查。
【不良反应】

与静脉给药相比，口服给药的不良反应发生率较低。
1.心血管系统  常见高血压。有报道出现肥厚性心肌病(血药浓度＞25ng/ml时发生，剂量减少或停药可恢复)、心动过速、外周水肿、血管扩张(包括休克)、心电图改变。个案报道有心脏扩大、血栓(见多种脏器)、心脏停搏、心力衰竭、心肌梗死、水肿(见多种脏器)、多种心律失常和血管炎(见多种脏器)。
2.精神神经系统  常见震颤、头痛、感觉异常和失眠，大多数为中等程度，不影响日常生活；其他包括焦虑、情绪不稳定、精神混乱、抑郁、陶醉感、多梦、思维异常、嗜睡、眩晕、反应下降、偏头痛、惊厥、肌痉挛和神经病。个案报道有脑梗死、昏迷、脑病、幻觉、躁狂、脑膜炎、麻痹、精神病和言语障碍。神经毒性多见于静脉注射。
3.肾脏  常见肾功能异常(血肌酸酐升高、血尿素氮升高、尿量减少)，需注意与排斥反应区分。罕见肾衰竭。个案报道有溶血性尿毒综合征、肾小管坏死。肾毒性发生率与环孢素相似，剂量大于0.06mg/kg时，发生率更高。肾毒性多在用药后第1个月发生，以后趋于稳定。
4.消化系统  偶见腹泻、恶心，其他有便秘、脱水、消化不良、胃肠道出血、呕吐、体重和食欲改变，以及肝功能检查异常和黄疸。个案报道有结肠炎、胰腺炎、肝肿大、肝损伤、腹膜炎和胃溃疡。
5.代谢/内分泌系统  可出现高血糖和糖尿病。也有高血钾或低血钾，血镁、血钙、磷酸、血钠浓度下降，高尿酸血症和酸中毒。个案报道有碱中毒(呼吸性碱中毒)和酮症酸中毒。
6.肌肉骨骼系统  可见关节痛、肌痛、腿痛性痉挛、肌张力过高和痉挛。
7.呼吸系统  可见哮喘、呼吸困难、胸膜渗出。个案报道有嗜酸细胞性肺炎。
8.皮肤  使用本药外用制剂约有半数患者在用药部位会出现轻至中度皮肤刺激症状，最常见的症状为皮肤灼热感、瘙痒和红斑(治疗开始后1周内逐渐消退)，其他常见的症状为皮肤敏感性增加、皮肤刺痛感，酒精不耐受(饮用含酒精饮料后出现面部潮红或皮肤刺激)也较常见。使用口服制剂可出现脱发、多毛、瘙痒、出汗和皮疹；个案报道有表皮坏死溶解、Stevens-Johnson综合征。
9.血液  贫血、凝血性疾病、血小板减少、白细胞增多或减少、全血细胞减少。个案报道有再生障碍性贫血、脾肿大、血栓性静脉炎和血栓性血小板减少性紫癜，也有EB病毒相关的淋巴细胞增生(如淋巴结病)。
10.眼  视觉异常包括弱视、白内障、畏光。个案报道有皮质盲、青光眼、复视和眼球震颤。
11.耳  听觉疾病包括耳鸣和耳聋。
12.其他  (1)患者使用后增加了对病毒、细菌、真菌和原虫感染的易患性[如软膏可增加单纯疱疹病毒感染(包括单纯疱疹和疱疹性湿疹)]，已有的感染性疾病可能还会加重。可有全身感染，也有局部感染(如脓肿、肺炎、腹膜炎、胆道炎)。(2)虚弱、不适、发热、男性乳房增生以及局部疼痛。(3)个案报道有过敏反应。
[国外不良反应参考]
1.心血管系统  常见高血压。偶见心绞痛、心悸、心包积液、胸腔积液等。罕见心房、心室颤动等心律失常以及心跳停止、血栓性静脉炎、心力衰竭、心室和(或)室间隔肥大(包括心肌病)等。
2.精神神经系统  常见震颤、头痛、失眠、知觉失常。偶发抑郁、神经病变、神经过敏、焦虑、紧张、情绪不稳、健忘、脑病变。罕见偏头痛、精神混乱、眩晕、反应下降、嗜睡、幻觉、多梦及思维异常、激动、精神异常。
3.肾脏  常见肾功能异常(如血肌酸酐升高)。偶见肾组织受损(如肾小管坏死)。罕见透析依赖性肾衰竭、蛋白尿、血尿、肾水肿。
4.消化系统  常见恶心、便秘、腹泻。偶见腹痛、呕吐、消化不良、胆管炎、肝功能异常、黄疸、体重及食欲改变等。罕见吞咽困难、吐血、肠梗阻、肝组织受损(如肝硬化、坏死)、腹水。
5.代谢/内分泌系统  常见高血钙、高血糖、低血磷。偶见糖尿病、酸/碱平衡失调、低血钾、高尿酸血症(包括痛风)、淀粉酶增加。罕见男性乳房发育以及血镁、血钙、蛋白质、血钠浓度下降，血钙、磷酸盐浓度增加，脱水、高脂血症、低血糖。
6.肌肉骨骼系统  偶见肌肉痉挛、关节痛。罕见骨质疏松。
7.呼吸系统  偶见胸痛、肺功能损伤(如呼吸困难)、肺萎缩。罕见气喘。
8.皮肤  偶见脱毛、瘙痒、皮疹、光过敏。罕见多毛症、荨麻疹。
9.血液  常见白细胞增多。偶见白细胞减少、贫血。罕见血小板减少、脾肿大、嗜酸粒细胞增多、血小板增多。
10.眼  常见视觉障碍(如白内障、弱视等)。罕见畏光、青光眼。
11.耳  听觉障碍(如耳鸣、耳聋)等。
12.其他  偶发不同器官系统(如中枢神经、呼吸、心血管)水肿、局部疼痛、无力、发热。
【药物相互作用】

·药物-药物相互作用
1.抑制细胞色素P450 3A4酶系统的药物，如炔雌醇、孕二烯酮、氨苯砜、炔诺酮、甲地孕酮、利多卡因、甲妥因、咪达唑仑、钙离子通道拮抗药(如地尔硫卓、维拉帕米)、硝苯地平、尼卡地平、尼鲁地平、尼伐地平、奎尼丁、他莫昔芬、溴麦角环肽、可的松、麦角胺、红霉素、醋竹桃霉素、交沙霉素、伊曲康唑、氟康唑、酮康唑、咪康唑、咪达唑仑、达那唑、奥美拉唑克霉唑、环孢素、溴隐亭等，可能抑制本药的代谢，增加本药的血药浓度，使毒性增强。
2.与环孢素合用，可增加环孢素的半衰期，并出现协同(累加)的肾毒性，故通常在停止使用环孢素12-24小时后，开始使用本药。
3.在大鼠中，本药降低戊巴比妥和安替比林的清除率及延长半衰期。
4.与布洛芬合用，有肾毒性加重的报道。
5.与具有肾毒性或神经毒性的药物(如氨基糖苷类、两性霉素B、万古霉素、复方磺胺甲噁唑及非甾体类抗炎药、旋转酶抑制药、阿昔洛韦、更昔洛韦等)合用时，可能会增加这些药物的毒性。
6.使用本药并大量摄取钾离子或者使用保钾利尿药(如阿米洛利、氨苯蝶啶、螺内酯)，可能导致高钾血症或加重已有的高钾血症，故应避免合用。
7.诱导细胞色素P450 3A4酶系统的药物，如巴比妥类(如苯巴比妥)、苯妥英、利福平、卡马西平、安乃近及异烟肼，可能增加本药的代谢，使本药血药浓度下降。
8.碳酸氢钠和氧化镁等制酸药可抑制本药吸收。
9.本药可能会影响皮质激素的代谢，从而减弱口服避孕药的效果，合用时建议改用其他方式避孕。
10.使用本药期间接种疫苗，会使疫苗的效力减弱，故疫苗接种应在治疗开始前或在治疗间歇期内进行，本药与疫苗接种之间应间隔14日，若为减毒灭活疫苗，间隔时间应延长至28日或考虑使用其他疫苗。
11.本药可广泛与血浆蛋白结合，与血浆蛋白有高度亲和力的药物(如口服抗凝药、口服降糖药)可能与本药发生相互作用。
12.与甲泼尼龙、西罗莫司、甲泼尼龙琥珀酸钠合用，可能会影响本药的血药浓度。
·药物-食物相互作用
进食含有中等脂肪量的食物会明显降低本药的吸收率及口服生物利用度，因此本药须空腹服用或至少在餐前1小时或餐后2-3小时服用。
【给药说明】

1.配伍禁忌：本药避免与其他药物混合输注，尤其是与呈明显碱性的药物。
2.经稀释混合后的溶液必须在24小时内用完。当胶囊制剂的铝箔包装打开后，必须在12个月内使用。
3.当患者的状况允许时，应尽量采用口服给药，必要时可采用鼻饲给药。使用本药注射液不应超过7日。
4.本药输注用浓缩液(5mg/ml)必须在聚乙烯或玻璃瓶中用5%葡萄糖注射液或生理盐水稀释，不能以静脉推注形式给予。配成的最终输注用溶液的浓度须在4-100μg/ml范围内，24小时总输液量应在20-250ml范围内。
5.使用本药软膏需注意：(1)不推荐封包治疗。(2)可用于体表的面部、颈部和屈侧部等非黏膜部位。避免与眼睛及黏膜接触，一旦接触，应将其彻底擦除和(或)用水冲洗。(3)儿童不应长时间、大面积使用。(4)用药部位避免使用紫外线灯、UVB或PUVA治疗，并采取适当的日光防护措施，避免强烈日晒、外用防晒品。使用本药2小时内，在用药部位不能擦润肤剂。(5)病情通常在开始治疗1周内逐渐改善，如治疗2周后无效可考虑改变治疗方案，如临床情况允许，应尽量减少用药次数。
6.如患者以传统免疫抑制治疗无效，本药的治疗应该以该特定移植中首次免疫抑制所推荐的初始剂量开始给药。
7.本药剂量应依据患者的病情调整，可通过监测血药浓度来剂量调整，血药浓度以保持在15-20ng/ml为宜。
8.如用药过程中出现排斥现象等不良反应，应考虑增加本药的剂量或采用其他免疫抑制法，如增加激素、使用短期的单株/多株抗体等。
9.因本药可致视觉及神经系统紊乱，故出现不良反应的患者不应驾驶或操作危险机械。
10.应用本药时如出现中毒征兆(如明显不良反应)，应减量。
11.用药过量时可出现肾脏、心脏及神经毒性、葡萄糖耐量变化、高血压以及电解质失调(如高血钾)。过度免疫抑制会导致严重感染。
12.本药过量无特定的解毒药，且由于其水溶性不佳，并广泛与红细胞及血浆蛋白结合，故无法利用透析清除。如用药过量，一般采用支持及对症治疗。若口服中毒，洗胃及使用吸附剂(如活性炭)可能有效。
【用法与用量】

成人
·常规剂量
·口服给药
1.肝脏移植患者：首次免疫抑制量为一日0.1-0.2mg/kg，分2次早、晚口服。应于术后6小时即开始用药。
2.其他器官移植患者：首次免疫抑制量为一日0.15-0.3mg/kg，分2次早、晚口服。应于术后24小时内即开始用药。
·静脉滴注
1.肝脏移植患者：不能口服者初始剂量为一日0.01-0.05mg/kg，术后6小时开始持续滴注，给药时间需持续24小时以上。应根据患者情况尽快改为口服给药。
2.肾移植患患者：起始剂量为一日0.05-0.1mg/kg，术后24小时内持续滴注，情况允许即改为口服给药。
·外用  特应性皮炎：先用0.1%软膏，一日2次，持续3周，后改用0.03%软膏，一日2次。
·肾功能不全时剂量
由于本药的肾清除率很低，理论上不需要调整剂量。
·肝功能不全时剂量
对于手术前或手术后肝功能不全(如最初移植功能不良)的患者可能需要减少剂量。
·老年人剂量
老年患者无需调整剂量。
·透析时剂量
透析患者无需调整剂量。
儿童
·常规剂量
·口服给药  首次免疫抑制药量：通常需成人推荐剂量的1.5-2倍才能达到相同的血药浓度。肝脏及肾脏移植者用量为一日0.3mg/kg，分2次服。
·静脉滴注  如不能口服给药时，应连续24小时经静脉滴注本药。肝脏移植者用量为一日0.05mg/kg，肾脏移植者用量为一日0.1mg/kg。恢复期根据患者的排斥反应及对药物的耐受性调整剂量。
·外用  异位性皮炎：2岁及以上儿童，0.03%软膏，一日2次，持续3周，后减少用药次数至一日1次，直至痊愈后停药。

2.药动学  本药口服吸收少，个体差异较大，不能检测到本药外用后在皮肤中的代谢。单剂口服0.15mg/kg，0.5-0.8小时达血药峰浓度0.4-5.6ng/ml。肝移植者持续静脉滴注0.1mg/(kg·d)，稳态浓度为4.5-14.5ng/ml，生物利用度为5%-67%(平均27%)。肝脏移植患者口服给药后(0.15mg/kg，一日2次)，大部分在3日后可达稳态浓度。曲线下面积以及稳态的血药谷浓度之间有良好的关联性，故监测血药谷浓度可以评估全身的吸收状况。食物可使本药的吸收率及吸收程度下降。与红细胞结合力强，全血/血浆药物浓度的分布比为20:1。在血浆中与血浆蛋白高度结合(大于98.8%)。在体内广泛分布，分布容积为0.85-1.91L/kg。本药主要在肝脏经细胞色素P450 3A4酶代谢。全身清除率低，健康人平均清除率为2.43L/h，成年肝脏移植者，全身清除率为4.1L/h。儿童肝脏移植者的全身清除率约为成年人的2倍。肾移植者的全身清除率为6.7L/h。本药主要随粪便排出，约有2%随尿液排出。半衰期长且不恒定，健康人半衰期约43小时，儿童及成年肝脏移植者的平均半衰期分别为12.4小时及11.7小时，成年肾移植者的平均半衰期为15.6小时。

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FK506　　属大环内酶类抗生素，是从streptornyces tsukubaensis属中分离出来的。其作用机制是抑制多种细胞因子如白细胞介素-2、γ干扰素的产生，阻断T细胞活化，且抑制细胞毒性T细胞的增殖和白细胞介素-2受体的表达。临床在肝移植的应用较多，肾移植及其他器官移植的应用只有零星报道。

谢谢yaochong23 的分享！！！  很好的资料！！