GLP-1 受体激动剂治疗进展及应用前景（转）

GLP-1 受体激动剂治疗进展及应用前景

Tina Vilsbøll 青凤

  

    T2DM治疗需要新靶点

    T2DM是一种进行性疾病，其中β 细胞功能进行性减退及其数量减少是贯穿T2DM发生发展的驱动因素。尽管现有多种T2DM治疗药物和方法，但均存在一定局限性。大多数药物在降糖同时增加低血糖风险，体重增加也成为制约治疗达标的重要因素。理想的降糖药物应着眼于在有效降糖同时，还可针对疾病的主要缺陷——β细胞功能进行性减退进行干预，同时最大程度地降低低血糖和体重增加的风险。因此，人们从未停止对于新的T2DM治疗药物的探索，基于GLP-1治疗药物也就应运而生。

    GLP-1受体激动剂——应对糖尿病治疗障碍

    研究表明，肠促胰素促胰岛素分泌效应约占餐后胰岛素分泌总量的60%左右。GLP-1是最重要的肠促胰素，在调节人体血糖中发挥着重要作用。GLP-1受体分布范围广泛，主要分布于胰腺和胃肠道，在心脏和内皮、中枢和周围神经系统及肾脏等组织也有表达。GLP-1具有促进胰岛素合成和分泌，抑制胰高血糖素分泌，促进β细胞增殖和分化，抑制β细胞凋亡和延缓胃排空等功能，同时GLP-1对心脏及大血管具有保护作用，为治疗T2DM并减少其大血管并发症指明了一条新的道路。

    天然GLP-1几分钟内被二肽基肽酶4（DPP-4）降解，目前基于肠促胰素的治疗药物主要有两类：一类是GLP-1受体激动剂，使血浆活性GLP-1升高至药理学范围；另一类是DPP-4抑制剂，防止内源性肠促胰素降解。至2010年11月，已有多种基于GLP-1的治疗药物问世，并进入临床。

    GLP-1受体激动剂在T2DM治疗中的作用

    GLP-1受体激动剂的作用机制主要是葡萄糖依赖性地促进胰岛素分泌和抑制胰高血糖素，并可改善β 细胞功能，从而改变疾病进程，可显著降低患者空腹、餐后血糖和糖化血红蛋白（HbA1c），显著降低患者体重和收缩压，每日1次或2次给药，患者耐受性良好同时低血糖风险低。

    有研究表明，利拉鲁肽可有效降低HbA1c，无论患者基线β细胞功能如何（图1），其原因可能在于该药不仅促进β细胞胰岛素分泌且对α细胞胰高血糖素分泌有抑制作用。同时有研究显示，GLP-1受体激动剂可降低患者血压，改善血脂。GLP-1受体激动剂对心血管的益处具有4方面机制：改善非缺血性心力衰竭患者的心肌功能，提高缺血性心脏病患者的心肌存活，改善T2DM患者的内皮功能障碍，降低T2DM心血管事件的风险标志物水平。对于GLP-1受体激动剂对心血管硬终点事件的影响，目前尚缺乏前瞻性研究。整合LEAD 1～5研究数据分析显示，随着利拉鲁肽剂量的增加，心血管硬终点事件率降低，利拉鲁肽组心肌梗死率低于安慰剂或活性对照组。

    GLP-1受体激动剂安全性证据

    很多糖尿病患者存在肝、肾功能障碍，研究显示利拉鲁肽对这些患者无负面影响。药代动力学研究也提示，对于肝、肾功能异常人群，其药代学曲线与正常者并无明显差异。

    C细胞肿瘤风险是人们较关注的问题。虽然在啮齿类动物中一些研究提示此风险增加，但目前在人类研究中尚无证据显示C细胞功能受体的存在。在灵长类动物如猴子的研究中，即使长期高水平药物暴露（87周，相当于人体正常暴露剂量的60倍以上），也未见C细胞刺激和增殖。对于人类，利拉鲁肽治疗2年的患者无证据显示C细胞刺激，即GLP-1受体激动剂不会增加人类C细胞肿瘤风险。

    对于胰腺炎，现有证据显示使用GLP-1治疗药物的患者发生胰腺炎的风险与使用其他降糖药物治疗的患者相似。基于GLP-1的药物并未增加胰腺炎发生风险。但考虑到T2DM患者本身是胰腺炎的高发人群，因此在出现胰腺炎的相关症状时，应当停用相关药物。

    GLP-1受体激动剂作为新的治疗靶点，给T2DM和及其并发症的治疗带来了新思路和理念，具有葡萄糖依赖性的降糖机制以及保护胰岛β 细胞，不增加患者体重和保护心血管的优点，目前人们还在不断研究这类新药物更便利的剂型或用法，值得更多期待。

(讲者：丹麦哥本哈根大学 Tina Vilsbøll)