药物警戒快讯第13期[总第90期]

内容提要

加拿大警告普瑞巴林的自杀观念和自杀企图

EMA评估低分子右旋糖酐铁的过敏反应风险

EMA评估瑞舒伐他汀的糖尿病风险

EMA评估顺铂在TMPT和COMT基因变异患者中耳毒性增加的风险

EMA评估外用或吸入用樟脑意外口服后中毒的风险

英国警告沙奎那韦可致QT和PR间期延长

英国发布右丙亚胺的重要安全性信息

美国、加拿大等国暂停或撤市西布曲明
加拿大警告普瑞巴林的自杀观念和自杀企图

普瑞巴林（Pregabalin，商品名Lyrica）具有止痛、抗癫痫和抗焦虑作用[1]。自2005年7月在加拿大上市以来，普瑞巴林用于治疗与糖尿病神经病变有关的神经性疼痛、带状疱疹后神经痛，以及成年人纤维肌痛相关的疼痛。该药对控制中枢神经性疼痛可能也有一定作用。加拿大的Lyrica药品说明书将自杀企图列为“不常见的临床试验药物不良反应”，并称该事件很少见[1]。

从上市之日起到2009年12月15日，加拿大卫生部收到了16份怀疑与使用普瑞巴林有关的自杀观念报告和1份自杀企图报告。报告包含信息有限的5例中，有1例报告的是自杀企图，患者同时也在服用阿片类药物。16例中有7例的去激发试验为阳性（普瑞巴林停药或减量后自杀倾向的症状减轻），1例再激发试验阳性（普瑞巴林再次用药，症状重新出现）。部分病例中发现的混杂因素包括精神病障碍、抑郁症和自杀观念病史、创伤后应激障碍以及使用精神药物。慢性疼痛患者发生抑郁症的危险性升高，这可能导致自杀观念和自杀企图，所以这些也可能是混杂因素之一[2]。

在美国，普瑞巴林也可作为成年人癫痫局限性发作的辅助治疗用药[3]。这种适应症在加拿大尚未被批准。2008年12月和2009年4月，美国食品药品管理局就服用抗癫痫药物（包括普瑞巴林）治疗任何适应症的患者中自杀行为和自杀观念的风险升高发布了安全通告[4,5]。

医疗专业人员、患者和陪护人员应当了解可能与普瑞巴林有关的不良反应。加拿大卫生部将继续监测不良反应，发现任何新的安全性信息或者根据分析结果采取了什么措施，都会及时通报。

（加拿大卫生部网站）

参考信息：

1. Lyrica (pregabalin) [product monograph]. Kirkland (QC): Pfizer Canada Inc; 2009.

2. Gilbert JW, Wheeler GR, Storey BB, et al. Suicidality in chronic noncancer pain patients. Int J Neurosci 2009; 119(10):1968-79. [PubMed]

3. Lyrica (pregabalin) capsules [prescribing information]. New York (NY): Pfizer Inc.; 2009.

4. Suicidal behavior and ideation and antiepileptic drugs. Rockville (MD): US Food and Drug Administration; 2008 Dec 16. (accessed 2010 April 6).

5. Lyrica (pregabalin) capsules - detailed view: safety labeling changes approved by FDA Center for Drug Evaluation and Research (CDER). Rockville (MD): US Food and Drug Administration; April 2009. (accessed 2010 April 6).



EMA评估低分子右旋糖酐铁的过敏反应风险

近期，法国通过自发报告系统分析发现含低分子（LMW）右旋糖酐铁产品FERRISAT（其他一些欧盟成员国叫COSMOFER）的严重过敏反应报告率高于其他非消化道给药的铁制剂的报告率，特别是含蔗糖铁的产品。

当患者不能耐受口服剂型，或者口服剂型效果不好时（如需要快速恢复体内的铁储备时），可选择非消化道给药的铁化合物。

由于担心使用LMW右旋糖酐铁后发生严重过敏反应的风险可能会超过其他非消化道给药的铁制剂，欧洲药品管理局（EMA）人用药品委员会药物警戒工作组（PhVWP）认为有必要调查与使用LMW右旋糖酐铁有关的过敏反应的发生率和特点。

2010年3月，EMA要求FERRISAT的上市许可证持有者更新对LMW右旋糖酐铁总体安全性情况的评估。上市许可证持有者根据定期安全性更新报告（PSURs）累积的全球数据以及通过文献综述所收集的数据给出了答复。

2004年2月24日到2010年3月31日期间的PSURs中共包括328例过敏反应报告，这段时间内的用药量估计为1275万DDDs（1个DDD=100 mg，DDD是指规定的日剂量，采用WHO药物统计方法协作中心的定义）。其中111例用了抗过敏药物（肾上腺素、糖皮质激素或抗组胺药），其报告率为0.009例/1000 DDD。证明需要用抗过敏药物的严重过敏反应的自发性报告率较低。

相比之下，自从2008年3月LMW右旋糖酐铁上市以来，法国的报告率为0.1例/1000 DDD（37例严重过敏反应，155.551个DDD）。自从该产品2008年在法国上市以来，法国的用量仅占全球累积用量（2001年上市以来）的约1%。

文献综述证明，LMW右旋糖酐铁严重过敏反应在全球的报告率比较低，自发性报告数据表明，蔗糖铁剂严重过敏反应的报告率可能略低于LMW右旋糖酐铁。但是，缺乏不同铁化合物制剂之间的直接比较。

PhVWP同意密切监测法国主管部门决定在法国落实的风险最小化措施的效果。这些风险最小化措施包括直接向医疗专业人员通报，让他们提高对非消化道给药的LMW右旋糖酐铁引起严重过敏反应的认识，要采取相应的预防措施（试用药物并对患者进行监测）。另外，这些措施还包括一项用药情况研究和1年后法国情况的再评价计划。PhVWP的结论是，目前不需要再采取进一步的监管措施。

（EMA网站）



EMA评估瑞舒伐他汀的糖尿病风险

基于JUPITER临床试验的结果[1]，欧洲药品管理局（EMA）人用药品委员会药物警戒工作组（PhVWP）对接受瑞舒伐他汀治疗的患者发生糖尿病的风险进行了评估。瑞舒伐他汀是HMG-CoA还原酶抑制剂（统称为他汀类药物），用于血脂升高的患者（原发性高胆固醇血症或混合性血脂紊乱和纯合子家族性高胆固醇血症）。

PhVWP的结论是，应在瑞舒伐他汀的产品特征摘要（SmPC）的警告部分加上一句话，说明糖尿病前期的患者（空腹血糖5.6-6.9 mmol/l）发生糖尿病的风险略有升高，并在SmPC不良反应部分的应添加相应的内容。瑞舒伐他汀的受益仍然大于糖尿病的风险，瑞舒伐他汀的总体受益风险比仍然有利。

进行这次综述分析是在相互承认程序的框架内，对上市许可证变更申请进行评价的内容。

（EMA网站）

参考信息：

1. Ridker PM, Danielson E, Fonseca FA, Genest J, Gotto AM Jr, Kastelein JJ, Koenig W, Libby P, Lorenzatti AJ, MacFadyen JG,Nordestgaard BG, Shepherd J, Willerson JT, Glynn RJ; JUPITER Study Group. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein. N Engl J Med. 2008; 359: 2195-2207.



EMA评估顺铂在TMPT和COMT基因变异患者中耳毒性增加的风险

最近一项研究发现，顺铂诱发耳聋的儿童中，编码硫嘌呤甲基转移酶（TPMT）和儿茶酚O-甲基转移酶（COMT）的基因有两个单核苷酸多态性（SNP）。鉴于这个研究的新发现，欧洲药品管理局（EMA）人用药品委员会药物警戒工作组（PhVWP）评估了TMPT和COMT基因变异的患者发生耳毒性的危险性是否升高。

顺铂可用于成年人和儿童，治疗多种类型的癌症，如晚期或转移性肿瘤（可以单药治疗，也可以与其他抑制细胞生长的药物联合治疗），如睾丸癌（姑息治疗和根治性多药化疗），III期和IV期卵巢癌、膀胱癌、头颈部的鳞状细胞癌（姑息治疗），小细胞肺癌和晚期非小细胞肺癌。顺铂的耳毒性（可能造成耳损害）已经很明确。根据目前的产品说明书，听力受损的患者不能用顺铂治疗，开始用顺铂治疗前，以及任何一个新的治疗周期开始之前，都需要做听力检查。顺铂的耳毒性是累积毒性。

Ross等的研究[1]包括加拿大的2组患者。第一组54例儿童，顺铂诱发的严重耳毒性33例。第二组112例儿童，顺铂诱发的严重耳毒性73例。候选基因研究发现TPMT（TPMT rs12201199: OR = 17.0, 95% CI 2.3-126）和COMT （COMT rs933237: OR=5.5, 95% CI 1.9-15.9）的基因变异与顺铂诱发的听力丧失有关。虽然所研究的TPMT和COMT基因型的特异性（93%）和阳性预测值（89%）相对较高，但灵敏度（29%）和阴性预测值（41%）较低。

以前曾报道顺铂的耳毒性与编码谷胱甘肽S-转移酶和兆蛋白（低密度脂蛋白相关蛋白2 (LRP2)）的基因多态性有关联，但这个研究未发现与这些基因多态性有明显关联。目前还不清楚，TMPT和 COMT基因变异与顺铂治疗效果（如生存率）之间是否有关联。

根据最近发表的这些数据，首次发现TPMT和COMT基因变异与顺铂诱发耳毒性的危险性升高有关。PhVWP 审查了这些研究数据，得出的结论是：还需要更多的证据，然后才能建议在医疗实践中是否要修改顺铂的用法。目前无需采取监管措施，因为目前的产品说明书已经建议对患者的耳毒性进行监测。PhVWP将及时对获取的新数据进行评估。

（EMA网站）

参考信息：

[1] Ross CJ, Katzov-Eckert H, Dubé MP, Brooks B, Rassekh SR, Barhdadi A, Feroz-Zada Y, Visscher H, Brown AM, Rieder MJ, Rogers PC, Phillips MS, Carleton BC, Hayden MR; CPNDS Consortium. Genetic variants in TPMT and COMT are associated with hearing loss in children receiving cisplatin chemotherapy. Nat Gen. 2009; 41:1345-1349.      

   

       EMA评估外用或吸入用樟脑意外口服后中毒的风险

近期，在葡萄牙为含樟脑的油剂变更上市许可证的过程中，欧洲药品管理局（EMA）发现说明书中没有告知意外口服的危险性以及如何处理由此所致的药物过量问题。因此人用药品委员会药物警戒工作组（PhVWP）发起了对葡萄牙所有含樟脑的外用或吸入用药品进行了这方面的安全性评估。

樟脑外用药具有发赤、止痒、表面麻醉和抗菌作用。樟脑吸入用药，有减轻充血和祛痰作用，可治疗感冒症状。只有少数含樟脑的药品是单一成分配方，多数产品都含有一种以上的活性成分，有多种多样的不同配方，包括其他的萜类化合物，如薄荷醇、桉叶醇和松节油。

樟脑有一个萜环结构，具有高度的亲脂性，因此其分布体积很大，可快速通过粘膜层，可能被吸引到有髓鞘的轴突，从而引起神经系统的不良事件。樟脑口服可能会导致中毒，迅速出现中毒反应，甚至导致死亡。其主要毒性反应是惊厥。数据表明，这一风险在6岁以下的儿童中更常见。但樟脑口服后的药理作用尚未充分研究，致死剂量为50-500mg/kg，1岁儿童的致死剂量为400mg。

PhVWP按剂型和每个包装的樟脑总数量分析现有数据，这其中还包括葡萄牙毒物控制中心的风险评估。PhVWP的结论是，单个包装内含樟脑总量≥400 mg的外用或吸入用药品的产品特征摘要（SmPC）和产品说明书（PL）应当修订，要完善意外口服后药物过量所致症状及处理措施的有关信息。症状包括胃肠道症状（如恶心、呕吐、腹泻、腹痛）以及神经系统症状（如头痛、眩晕、感觉燥热/潮红、惊厥、呼吸抑制和昏迷）。

这些症状应当对症治疗，不能诱导呕吐，因为这样做也有危险，如婴幼儿诱导呕吐时可能导致樟脑吸入，有引起致死性喉痉挛的危险。

（EMA网站）





英国警告沙奎那韦可致QT和PR间期延长

英国药品和健康产品管理局（MHRA）在8月的《药品安全更新》杂志中发表了关于沙奎那韦有明显的延长QT和PR间期的作用信息。并建议心律不齐的高危患者和正在使用其他可能导致QT和/或PR间期延长的药物的患者，禁用沙奎那韦。如果患者出现心律不齐、QT延长或PR延长，应当停用沙奎那韦。

沙奎那韦（商品名Invirase）是蛋白酶抑制剂，适用于和利托那韦及其他抗逆转录病毒药物联合，治疗HIV感染。成年人和16岁以上的青少年用沙奎那韦/利托那韦的标准剂量是1000mg/100mg，每天2次。

2005年2月，一项研究提示，包括沙奎那韦在内的一些蛋白酶抑制剂，容易使患者的QT间期延长，出现尖端扭转型室性心动过速。因此，就沙奎那韦对心脏传导的影响做了进一步研究。

一项全面的QT研究评价了与安慰剂及活性对照药莫西沙星相比，治疗剂量（1000 mg/100 mg每天2次）和超治疗剂量（1500 mg/100 mg每天2次）的沙奎那韦/利托那韦对QT间期的影响。该研究结果表明，沙奎那韦/利托那韦组的QT间期延长，其风险大于莫西沙星。 没有受试者的QT延长超过500毫秒，或出现尖端扭转型室性心动过速。晕厥和晕厥前期病例发生于用药速度过快时，沙奎那韦/利托那韦用药次数多时比较多见。

根据这些结果，目前心律不齐的高危患者和正在使用其他可能导致QT和/或PR间期延长的药物的患者，禁用沙奎那韦。也不宜使用其他可使沙奎那韦血浆浓度升高的药物，如细胞色素p450 3A4酶的强抑制剂（如蛋白酶抑制剂奈非那韦、抗真菌药伊曲康唑，以及质子泵抑制剂，如奥美拉唑）。有心律失常中度风险的患者使用沙奎那韦的警告信息，以及关于进行心电图监测的建议也已经添加到产品说明书中。

下表给出了因为可能发生致命性心律失常，禁止与沙奎那韦/利托那韦合用的药物：

药物类别
禁止与利托那韦/沙奎那韦合用的药物

蛋白酶抑制剂
阿扎那韦/利托那韦、洛匹那韦/利托那韦

麻醉性镇痛药
美沙酮

抗心律失常药
二氢奎尼丁、胺碘酮、氟卡尼、多非利特、索他洛尔

三环类抗抑郁药
阿米替林、丙咪嗪、曲唑酮

抗感染药
克拉霉素、红霉素

抗精神病药物
氯氮平、匹莫齐特、氟哌啶醇、舍吲哚、吩塞秦类

抗组胺药
特非那定、阿司咪唑和咪唑斯汀

5型磷酸二酯酶抑制剂
西地那非、伐地那非、他达拉非





给医疗专业人员的建议：

Ÿ     先天性或后天获得性QT延长的患者，或者有其他基础疾病容易发生心律失常的患者，包括合用能使QT和/或PR间期延长的其他药物的患者，不要使用沙奎那韦。

Ÿ     用沙奎那韦治疗时，要避免使用能使沙奎那韦血浆浓度升高的药物，除非别无选择。

Ÿ     沙奎那韦的用药剂量不要超过推荐剂量，因为沙奎那韦的血浆浓度升高，QT和PR间期延长的幅度可能会加大。

Ÿ     基线时可考虑做心电图，随后复查（如患者合用其他药物可能使沙奎那韦血浆浓度升高时）。

Ÿ     如果患者出现心律失常、QT延长或PR延长，要停用沙奎那韦。

Ÿ     警告患者沙奎那韦有引起心律失常的危险，若有心律失常的任何迹象（如，心悸、晕厥、晕厥前期），要及时向医生报告。

（英国MHRA网站）



英国发布右丙亚胺的重要安全性信息

英国药品和健康产品管理局（MHRA）在9月的《药品安全更新》杂志中发表了右丙亚胺与儿童第二种恶性肿瘤风险升高相关的信息。

右丙亚胺是乙二胺四乙酸（EDTA）的类似物，对拓扑异构酶II具有抑制作用。这种药物适用于预防晚期和/或转移性癌症患者在先用含嗯环类的方案治疗后，再用多柔比星或表柔比星所引起的慢性累积性心脏毒性。

一篇文献（Tebbi, 2007）报道了在霍奇金淋巴瘤患儿中开展的2项临床试验中出现非预期的不良后果，这些患儿都用右丙亚胺作为心肺保护剂，还使用了多柔比星、博来霉素、长春新碱和依托泊苷（ABVE）或ABVE-PC（强的松、环磷酰胺）方案治疗。共8例患者出现继发性急性粒细胞白血病（AML）/骨髓增生异常综合征（MDS），其中6例用了右丙亚胺治疗。有2例实体瘤（骨肉瘤和乳头状甲状腺癌），这两例均发生于用右丙亚胺治疗的患者。

右丙亚胺组任何第二种恶性肿瘤（SMN）的4年累积发生率为3.43±1.2%，非右丙亚胺组的4年累积发生率0.85%±0.6%（p =0.06）。所报告的AML/MDS和实体瘤的分布不同寻常，这提示SMN的发生至少在一定程度上可能与右丙亚胺联合多种拓扑异构酶II抑制剂（如依托泊苷、多柔比星）的作用有关。

最近，Salzer等报告了儿童ALL试验的长期结果。这项试验中，用右丙亚胺治疗的患者，第二种恶性肿瘤的10年累积发生率为4.2±2.2%，不用右丙亚胺的患者，10年累积发生率为1.3±0.9%。这个研究中，患者仅用了一种拓扑异构酶II抑制剂，即多柔比星。

虽然也认识到基础疾病和化疗本身就会使患者容易发生第二种恶性肿瘤，但肿瘤患儿用右丙亚胺与多种细胞毒药物联合治疗时，不能排除发生第二种原发性恶性肿瘤的潜在风险。

右丙亚胺的SPC正在更新，以反映继发生恶性肿瘤风险升高的情况。SPC更新的内容如下：

警告和注意事项

临床试验中，有报道显示霍奇金病和急性淋巴细胞白血病患儿用含多种细胞毒药物（如依托泊苷、多柔比星、环磷酰胺）的化疗方案治疗时会发生第二种恶性肿瘤。

因为右丙亚胺是一种细胞毒药物，对拓扑异构酶II具有抑制作用，所以右丙亚胺与化疗药联合，可能导致第二种恶性肿瘤的发病风险升高。

不良反应

霍奇金病或急性淋巴细胞白血病患儿，用右丙亚胺与化疗联合治疗时，发现有AML/MDS发生。

（英国MHRA网站）



美国、加拿大等国暂停或撤市西布曲明

2010年10月8日，美国、加拿大、澳大利亚药品管理当局分别发布了雅培制药有限公司自愿撤市西布曲明的信息。

美国食品药品管理局（FDA）建议停止处方和使用Meridia (西布曲明)，因为该产品可能导致患者出现心血管风险。FDA已要求生产企业——雅培公司自愿从美国撤市该产品。雅培公司同意自愿停止Meridia在美国销售。

FDA称此项措施是依据西布曲明心血管终点试验(SCOUT)的数据。该试验显示西布曲明组相对安慰剂组的主要心血管事件（包括：非致死性心梗，非致死性卒中，可复苏的心脏骤停，心血管死亡）风险增加16%。在试验结束时（60个月），西布曲明组患者仅比安慰剂组降低较少体重。FDA得出结论：受试人群使用西布曲明，其心血管事件风险超过其从体重减少中获得的效益。

加拿大、澳大利亚同样基于SCOUT研究结果，采取了暂停和撤市西布曲明的措施。截止到2010年10月20日，雅培公司西布曲明已在全球68个国家暂停或撤市。

（FDA、TGA网站）

学习了。谢谢。

这是好东西呀，费心了