两种铂类联合三代化疗药的比较

两种铂类联合三代化疗药的比较

――一项基于1014例中国晚期NSCLC患者的大规模研究

来源：中国医学论坛报 作者：郑迪 罗洁 徐瑛 刘向锦

2010年11月15日

    关键词：铂类;肺癌
　　
　　郑迪，副主任医师，医学博士，留美博士后。1997年华西医科大学博士研究生毕业，2006年1月~2009年5月受邀在美国科罗拉多州大学癌症中心肿瘤内科从事博士后研究，主要方向为肺癌靶向治疗的新药研发。

　　众所周知，肺癌治疗目前已达到平台期，各种治疗手段均不尽人意。随着各种靶向药物大量涌入临床，晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗似乎进入了以分子为基础的靶向治疗时代，但在体能状态（PS）评分较好的患者中，铂类与第三代新药的联合化疗仍然是晚期NSCLC的标准一线化疗方案。
　　研究背景
　　临床目前常用的铂类包括顺铂和卡铂。由于顺铂具有某些严重的毒副作用，如胃肠道反应、肾毒性和中枢神经系统毒性等，其临床应用常因患者PS差、年龄＞65岁或同时合并心肺疾病、糖尿病等受到限制。1981年，顺铂类似物——卡铂进入临床，由于其良好的耐受性，且使用方便、无需水化，以其为主的化疗方案应用越来越广泛，在美国已替代顺铂为主的化疗方案。但两药疗效是否相同，卡铂能否完全替代顺铂，则一直存在争论。　
　　阿迪索尼（Ardizzoni）等对9项临床试验共2968例患者数据进行荟萃分析后发现，顺铂组客观有效率（ORR）高于卡铂组[30%对24%，比值比（OR）为1.37，P＜0.001），后者死亡风险较高（HR为1.07，P=0.1）。而亚组分析显示，在非鳞癌和接受第三代新药联合治疗的患者中，卡铂组死亡风险显著高于顺铂组（HR为1.12对1.11）。顺铂组主要毒副作用为3~4级恶心、呕吐（18%对8%，P＜0.001）和肾毒性（1.5%对0.5%，P=0.018），而卡铂组更易发生3~4级血小板减少症（12%对6%，P＜0.001）。　
　　研究概述　
　　为了验证对于中国患者，卡铂与顺铂是否具有同等疗效和安全性，笔者进行了本项大规模病例对照研究[2010年7月27日在线发表于《医学肿瘤学》（Med
Oncol）]，数据均取自我院肿瘤内科肺癌数据库，其中详细记录了每例化疗患者的一般情况、化疗方案及剂量、疗效评定和毒副作用等，由专人管理并定期进行电话随访，直至患者死亡。　
　　入组时间为2002年1月~2008年12月，最终纳入1014例患者，主要研究终点是生存期和安全性。　
　　纳入标准
经病理或细胞学确诊的ⅢB期、Ⅳ期NSCLC；顺铂或卡铂联合第三代新药化疗至少2个疗程；年龄为18~80岁；至末次随访时已死亡；化疗前血常规、肝肾功能和心电图检查均正常；入组时PS评分为0~1；生存期＞12周。　
　　排除标准 PS评分≥2分、出现脑转移、重要脏器功能不全、合并其他恶性肿瘤；一线化疗中先后使用过顺铂或卡铂；靶病灶区域曾接受放疗；病例资料不完整或失访病例。　
　　结果 788例患者接受了含顺铂的两药化疗，226例患者接受了含卡铂的两药化疗，两组基线平衡。顺铂组中位生存期（MST）较卡铂组显著延长（324天对286天，P=0.013）（图1）。　
　　亚组分析显示：① 顺铂组ⅢB期患者的MST较卡铂组显著延长（379 天对283天，P=0.003），而Ⅳ期患者生存期在两组无显著差异（301天对286天，P=0.316）；② 对于鳞癌患者，顺铂组生存期较卡铂组显著延长（308天对262天，P=0.01）（图2），而对于腺癌患者，两组无显著差异（349天对293天， P=0.074）。

　　卡铂组患者更易发生血小板减少症（OR=0.56，P=0.028），而顺铂组更多见恶心、呕吐等消化道反应（OR=3.72，P＜0.0001）。　
　　多因素分析表明，患者性别、肿瘤分期与病理类型是影响预后的独立因素，ⅢB期（HR=0.854，P=0.023）、腺癌（HR=0.806，P=0.002）及女性患者（HR=1.286，P=0.001）预后更好，而年龄则与预后无关。　
　　结论 ⅢB期和PS评分好的肺癌患者更易从顺铂联合第三代新药治疗中获得生存益处，且鳞癌患者似乎较腺癌患者获益更大。　
　　讨论　
　　到目前为止，仍无证据表明，新药与非铂类联合化疗的疗效高于含铂方案。铂类与第三代新药联合方案在NSCLC一线治疗中，仍处于基石地位。　
　　近年来，虽有很多临床试验比较了基于卡铂和基于顺铂化疗方案的差异，但对于两者疗效优劣，结论不一。欧洲和亚洲偏爱顺铂，而美国更倾向于卡铂。为此，我们进行了这项大规模回顾性临床研究，探讨两药疗效是否完全相同，卡铂是否可以完全取代顺铂。
　　为尽可能减少由于临床医师个人偏好对结果造成的影响，我们严格限制了入组标准，选择PS评分为0~1，生存期＞12周的病例，同时将生存期作为主要观察指标，相对于无进展生存期而言，可避免由于临床医师对客观疗效主观判断偏差而产生的影响，更准确地反映了两药的差异。
　　研究显示，对于ⅢB、Ⅳ期NSCLC患者，顺铂联合第三代新药的益处多于卡铂联合第三代新药，这一结论与Ardizzoni等的亚组分析结论一致。然而我们发现，ⅢB期或鳞癌患者的生存获益具有显著差异，这一结论与Ardizzoni等的荟萃分析不一。　
　　仔细分析荟萃分析中的9项临床试验后发现，有2项试验纳入的鳞癌患者占了总病例的绝大多数。　
　　其一来自克拉斯特斯基（Klastersky）等，鳞癌占50%，采用一代或二代药物联合铂类化疗方案，顺铂组与卡铂组的MST（7.1个月对6.9个月）及1年生存率（33%对22%，HR=1.14）无显著差异。　
　　其二来自杰利科（Jelic）等，鳞癌占100%，顺铂组与卡铂组的PS评分明显不平衡，0~1分及＞1分者分别为59对52、70对35，明显有利于卡铂组，这可能是研究得出卡铂组MST（7.9个月对7.8个月）及1年生存率（37%对21%，HR=0.68）显著优于顺铂组的原因。　
　　由于受这两篇文献影响，Ardizzoni等只在作亚组分析时，于非鳞癌及接受三代新药联合治疗的患者中发现卡铂组较顺铂组死亡风险增加，而在鳞癌患者中并未得出同样结论。我们的研究正是对Ardizzoni研究的有力补充。　
　　由席勒（Schiller）等进行的ECOG1594研究未能证明含顺铂的新药联合方案优于含卡铂的新药联合方案，该研究显示，4组含铂方案的疗效无显著差异。仔细分析该研究的入组病例后发现，86%~89%为Ⅳ期患者，从而抵消了ⅢB期患者可能带来的生存获益优势。而在我们的资料中，Ⅳ期患者仅占67.5%（684/1014），这一比例与其他临床试验基本一致，因此，Ⅳ期患者偏多可能是在ECOG1594研究中两种含铂方案带来的生存益处无差异的原因之一。　
　　在毒副反应方面，顺铂组更常见3~4级恶心、呕吐等消化道反应，而卡铂组更易发生3~4级血小板减少症。这一结论与既往文献报道相符。　
　　综上所述，与卡铂联合第三代新药相比，顺铂与第三代新药的联合为PS为0~1分的ⅢB期、Ⅳ期NSCLC患者带来明显的生存益处，鳞癌患者较腺癌患者生存获益更大。但这只是一项回顾性研究，并不是前瞻性随机临床试验，其最终结论尚待进一步证实。

顺铂组主要毒副作用为3~4级恶心、呕吐和肾毒性，而卡铂组更易发生3~4级血小板减少症。　

拜读了。谢谢分享。