美国结核病治疗指南

liubodeng · 发表于 2008-4-16 21:58:50

美国结核病治疗指南
中图分类号1 R52 『文献标识码1 B 『文章编号1 1672-91 88(2(1()5)(15—262—0
年来，结核病在世界范围内又呈现死灰复燃的态势，在因传染病死亡的人数中高居榜首，为此，世界卫生组织提出了“全球结核病紧急状态”，并把每年的3月24日定为世界防治结核病日，要求全球采取紧急措施与结核病斗争。2004年底，美国疾病控制预防中心(CDC)公布了新的结核病治疗指南。隐性结核感染的治疗
抗结核病的治疗可分成两种，一种是结核菌纯蛋白衍化物(PPD)试验阳性的隐性感染，另一种是临床活动性结核病。感染人免疫缺陷病毒(HIV)或正在接受免疫抑制治疗的隐性结核感染患者，发生临床结核病的危险是最大的。近期密切接触肺结核患者、放射影像学曾有结核病灶、近2年结核菌素试验阳性者，患结核病的风险亦很高。粟粒性结核和结核性脑膜炎等严重结核感染，多发于婴幼儿、老年人、HIV感染或有其它严重免疫缺陷的人群。近期研究同样提示，那些正在接受肿瘤坏死因子(TNF)-a受体阻断剂，如英利昔单抗(infliximab)、依那西普(etanercept)和阿达木单抗(adalimumab)治疗的隐性结核感染患者，也易引发致死性粟粒性结核。因此，建议对结核菌素皮试阳性的隐性结核感染患者进行初始治疗(表1)。
异烟肼(isoniazid)
隐性结核感染的首选药物是异烟肼。用药方案有两种：每日1次，成人300mg，儿童10mg／kg(最大日剂量为300mg)；或一周2次，成人每次10M 5mg／kg(最大剂量为900mg)，儿童每次20~30mg／kg(最大剂量900mg)，共用药9个月。可用于妊娠期的治疗。
替代治疗
隐性结核感染也可单用利福平治疗，共4个月，适用于不耐受异烟肼或与异烟肼耐药患者接触后检测到结核菌素皮试阳性者。利福平和吡嗪酰胺(pyrazinamide)的联用方案，因为有报道会引发潜在的致死性肝毒性而不再推荐。
注：间歇疗法通常在连续服药几周或几个月后开始。
1、对营养不良、妊娠期妇女、艾滋病患者、酗酒者或糖尿病患者，可加用维生素B6 1 O～25mg以避免神经病变。
2．在服用氨普那韦、fosamp renavi r、奈非那韦或茚地那韦时，利福布丁的剂量为一日1 50mg，或300mg一周2～3次。在单用atazanavir、利托那韦或联用其它蛋白酶抑制剂和洛匹那韦／利托那韦时，利福布丁的剂量可减少至隔日150mg，或每周3次。与依发韦仑联用时，利福布丁的剂量要增加至一日450~600，或600mg一周2～3次。与奈韦拉平同服时不需要调整剂量。
3、乙胺丁醇不推荐用于视敏度不能监测时的儿童。如果结核菌对异烟肼耐药，在最初1或2个月或更长时间内可使用一日25mg／kg乙胺丁醇。对肾功能减退者，应减少用药物剂量。
>>)多重耐药结核病
已知暴露于多重耐药结核病(MDRTB)的患者和出现活动性结核病高度危险的患者，尚无有数据支持的推荐治疗方案。建议采用该菌株敏感的两种药物联合治疗，如吡嗪酰胺与乙胺丁醇或氟喹诺酮类药物联用9~1 2个月，但耐受性较差。
直接观察治疗
在结核病治疗中，依从性差常导致治疗失败和产生耐药性。专家推荐所有患者，包括敏感菌感染患者，应在医生直接观察下接受抗结核病药物治疗。直接观察治疗比自行服药更能提高治愈率。由于治疗方案的复杂性和长期性，对多重耐药结核菌感染患者和需间歇给药的患者来说，直接观察治疗显得更为重要。
敏感菌引起的结核病治疗
虽然所有分离的结核分支杆菌均应进行药敏试验，但是通常需要2周以上时间才能获得结果。结核病的标准治疗方案包括2个月的初始治疗以及4或7个月的持续治疗，后续疗程的长短，取决于2个月时痰样的培养结果。在常用结核病药物治疗方案中，以含有异烟肼和利福平的方案疗效最好。
>>)初始经验治疗
结核病的经验治疗方案是异烟肼+利福平+吡嗪酰胺+乙胺丁醇。对伴有严重肝病或痛风者，应避免使用吡嗪酰胺，建议接受异烟肼+利福平+乙胺丁醇治疗。淤敏感茵引起的结核病一旦证实感染是由敏感型结核菌株引起的，患者的初始治疗可采用异烟肼+利福平+吡嗪酰胺。如果2个月时患者胸透未发现形成空洞，抗酸杆菌(AFB)涂片阴性，可用异烟肼+利福平或利福喷丁(长效利福霉素)继续治疗4个月直至6个月疗程结束；如果2个月时患者胸透发现已形成空洞，且AFB培养阳性，则异烟肼+利福平治疗需持续7个月直至9个月疗程结束。对于2个月时肺部有空洞， AFB涂片阳性，同时合并艾滋病、其它肺外疾病或儿童感染患者，在持续治疗期应选用利福平而不用利福喷丁(表2)。播散性结核病、结核性脑膜炎和儿童感染患者治疗总疗程多为9～12个月，结核性骨髓炎为6~9个月。结核性心包炎和脑膜炎患者建议加用1～2个月的糖皮质激素治疗。
>))药物不能耐受时的治疗
不能耐受利福平治疗的患者，可选用异烟肼+吡嗪酰胺+乙胺丁醇，可加或不加氟喹诺酮类药物 (如左氧氟沙星，莫西沙星或加替沙星)，治疗9~1 2个月，也可选用异烟肼+乙胺丁醇治疗18个月。由于药物相互作用而不能使用利福平的患者，可以选用利福喷丁。不能使用吡嗪酰胺进行初始治疗的患者，持续治疗期可用异烟肼+利福平共治疗7个月。
>))间歇疗法
四药联用间歇性治疗方案：至少前2周每日服药，然后为每周2~3次服药，对结核病治疗也有效，建议一直在医生的直接观察下用药。对由敏感结核菌引起的感染患者也可在2个月的标准治疗后，接受一周1次包括利福喷丁(代替利福平)的持续治疗。但是，利福喷丁的最佳剂量还未明确，且常易发生耐药性。同时，间歇疗法不适用于多重耐药结核病的治疗。
>))固定剂量的复方药物
Rifater(异烟肼+利福平+DLL嗪酰胺)已获FDA~E准用于结核病的初始治疗，在最初2个月中每日服用。早在1975年，复方药物Rifamate(异烟肼+利福平)就已在美国面市。固定剂量的复方药物特别适合患者自行服用(表3)。耐药菌引起的结核病治疗
>))对异烟肼耐药
最常见的是对异烟肼耐药，该类患者可使用利福平+吡嗪酰胺+乙胺丁醇治疗6～9个月。如果病变范围较大，注：1．对有营养不良、妊娠期、艾滋病、酗酒或糖尿病患者，可补充1 O～25mg维生素B e来预防神经病变。
2．6片含吡嗪酰胺1800mg，为了达到每日20-25mg／kg的治疗剂量，需要再加服吡嗪酰胺。
可加用喹诺酮类药物；或以链霉素取代乙胺丁醇。对吡嗪酰胺耐药的患者可以用利福平+乙胺丁醇治疗12个月。>))多重耐药
目前，对多重耐药菌引起的结核病的治疗，文献资料有限。多重耐药的结核病(至少包括对异烟肼和利福平耐药)患者，应选用≥4种该结核菌敏感的药物，其中一种应选用注射给药。一旦怀疑多重耐药或以前曾有结核病治疗史，临床医生往往会在药敏结果出来前，选用5、6种，甚至7种药物联合治疗。常用于治疗疑为多重耐药菌引起的结核病的药物异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、氨基糖苷类抗生素(如链霉素、卡那霉素或阿米卡星)、卷曲霉素、氟喹诺酮类药物(如左氧氟沙星、莫西沙星或加替沙星)、环丝氨酸、乙硫异烟胺或对氨基水杨酸。可以根据药敏试验结果选用至少4种活性药物治疗(表4)。每个月应进行细菌学检查(AFB涂片和培养)，疗程要达到1 8~24个月，痰培养结果转阴后仍应持续治疗1 2~1 8个月，如果是胃肠外给药转阴后一般只要继续治疗6个月。
用于艾滋病患者的治疗
由于合并HIV感染患者的抗结核治疗很复杂，因此推荐所有活动性结核病患者进行HIV感染检测。为了减少耐药性的产生，持续期应每日给药或一周3次给药。CD4细胞计数<1OO个／mm。的患者不推荐每周2次给药，因其可能对利福霉素耐药。对伴有HIV感染的结核病患者，不推荐使用利福喷丁，因为这类患者也可能对利福霉素耐药。
注：1．初始2—1 2周治疗，每周给予13服药物时，链霉素一般一周给药5次，每次1 5mg／kg，每次最大剂量1 g：之后，如需继续治疗，剂量应控制在一周2~3次，每次20~30mg／kg，每次最大剂量1．5g：如果年龄大干59岁，日剂量应减至10 mg／kg，日最大剂量750mg。肾功能减退患者应减量。
2．某些专家建议每250mg环丝氨酸与50mg维生素B6同服，可降低神经系统不良反应。
3．未公开用于结核病治疗的临床数据。
凇未经抗病毒治疗的艾滋病患者对近期未进行高效抗逆转录病毒治疗(HAART)的艾滋病患者进行结核病治疗时，应延迟HAART，一般在2个月以上，特别是CD4细胞计数>100个／mm。的患者。目的在于避免因免疫功能恢复可能导致的结核病突然恶化，减少药物不良反应叠加和药物间的相互作用，以及提高患者对用药的依从性。
接受抗病毒治疗的艾滋病患者
利福霉素能诱导肝CYP3A4酶，加快蛋白酶抑制剂和某些非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)的代谢，因而可降低药物的血浆浓度使之降效。每种药物激活该酶的作用程度是不同的：利福平作用最大，利福布丁作用最小。利福布丁是CYP3A4酶底物，蛋白酶抑制剂能减慢其代谢，增加血浆浓度，诱发毒性反应。利福平的选用原则
正接受依发韦伦(efavirenz，Sustiva)和2种核苷类逆转录酶抑制剂(NRTI)联用的HAART艾滋病患者，可使用包含利福平的标准四药联用方案治疗活动性结核。蛋白酶抑韦0齐0[如平0托勇B韦(ritonavir，Norvir)、平0托勇B韦／沙奎那韦(saquinavi r)或利托那韦／洛匹那韦(Iopinavir， Kaletra)]；~l：l 2种NRTI，可与标准剂量的利福平联用。奈韦拉平和2种NRTI联用方案也可与标准剂量的利福平联用。利福布丁的选用原则
利福布丁治疗结核病的疗效与利福平相当，且对蛋白酶抑制剂的水平影响较小，可代替利福平使用。低剂量的利福布丁(150mg，一日1次或300mg，一周3次)替代标准方案中的利福平使用时(即异烟肼+利福布丁+吡嗪酰胺+乙胺丁醇)，可与高于常规剂量的茚地那韦 (indinavir，Crixivan)或奈非那韦(nelfinavir，Viracept)，或者标准剂量的氨普那韦(amprenavir，Agenerase)或fosamprenavir(Lexiva)等蛋白酶抑制剂联用。如果将利福布丁的剂量减少到150mg隔日1次或每周3次，可联合标准剂量的atazanavir(Reyataz)、利托那韦／洛匹那韦、或利托那韦单用或再并用其它蛋白酶抑制剂。不推荐与单一的沙奎那韦联用。如果HAART中包括奈韦拉平，可使用常规剂量的利福布丁。如果HAART中包括依发韦仑，则利福布丁的剂量可加大至450．-,600mg，一日1次。
妊娠期结核病
孕妇一旦怀疑有结核菌感染，就应该立即开始治疗，因为活动性结核病对llJL的危害远大于药物不良反应。初~1=1／1：1‘疗方案可选用异烟肼+利福平+乙胺丁醇。这些药物可透过胎盘，但未见致畸作用。吡嗪酰胺在妊娠期服用可能也是安全的，有报道可根据药敏结果加用吡嗪酰胺或以吡嗪酰胺代替乙胺丁醇。如果不用吡嗪酰胺，治疗至少应持续9个月。关于妊娠期多重耐药结核病的治疗报道较少。常用治疗药物有阿米卡星、乙硫异烟胺、对氨基水杨酸、环丝氨酸、卷曲霉素和氟喹诺酮类药物，未见有llJL不良反应的报道，但是这些药物在妊娠期的安全性尚未得到充分证实。
药物不良反应
异烟肼
约有10~／o,-．20％1~．用异烟肼的患者会出现血清转氨酶活性升高，尤其在治疗最初的几周内，但随着服药时间的延长，又会恢复到正常水平。异烟肼所致严重肝损伤低于预期，且多见于35岁以上的患者。对有肝病史的患者可行常规肝功能监测。专家建议当出现血清门冬氨酸转氨酶活性大于正常值上限的5倍或者患者出现肝炎症状时即应停用异烟肼，待恢复正常后可再次服用。周围神经病变罕见，可通过补充维生素B 6(一日1 0～25mg)预防，特别是对于有酗酒、糖尿病、慢性肾功能衰竭或HIV感染、孕期和哺乳期妇女以及营养不良者。