药师为您“量体裁药”

药师为您“量体裁药”

发布时间：2010年08月21日
北京协和医院2010年第14期《院报》

药师为您“量体裁药”

北京协和建立环孢素A的PPK模型造福肾病综合征患者

    本报讯（记者 何帆） 不少患者在拿到药品的时候，一定会关注药品说明书上关于该药的适应征和用法用量说明。但像穿衣服一样，同样疾病的患者往往存在个体差异，每个人都需要适合自己的用药方案。制定个体化的治疗方案，需要确定每位患者的药物动力学参数。传统的药物动力学方法，需要多次采集血样以测定血药浓度，患者往往不能接受，临床可行性差。北京协和医院药剂科杜小莉药师用群体药物动力学（PPK）方法研究环孢素A在肾病综合征患者的应用，确定影响环孢素A血药浓度的因素，并建立数学模型，为实现不同患者“量体裁药”奠定了基础。
    肾病综合征是儿童和成人常见的泌尿系统疾病之一，有学者认为其发病和患者的免疫功能有关。环孢素A是一种免疫抑制剂，是治疗肾病综合征的常用药物之一。药理学上把有效治疗浓度和中毒浓度之间的差值叫做治疗窗。如果药物的治疗窗比较窄，则在治疗期间易发生中毒等不良药物反应。环孢素A就是这类药物之一。此外，环孢素A的药物动力学个体差异大，容易导致不同患者治疗反应差异大。因此，根据患者的具体情况确定环孢素A的使用方法会使患者获得理想治疗效果。
    确定环孢素A在每位患者身上的药物动力学参数是制定其个性化使用方案的关键，而目前国内未见任何与肾病综合征相关的研究结果。传统药物动力学的做法是在多个时间点测定患者的血药浓度，致使患者感到比较痛苦，往往难以接受。同时该方法耗费了医护人员的大量精力。所以临床可行性差，极少被使用。
    那么有没有更好的解决途径？在美国进修期间，杜小莉药师对群体药物动力学进行了初步研究，认为这是开展个体化药物治疗时获取患者药物动力学参数的最好办法之一。群体药物动力学通过建立药物动力学-药效学关联模型（PK-PD模型），用零散的血药浓度数据获取各种药物动力学参数，对个体自身变异和不同个体间的差异进行定量分析并对差异来源做出解释。杜小莉药师将这种办法探索应用到环孢素A在肾病综合征患者的个体化治疗上，结果成功地建立了PPK模型，实现了提高疗效和减轻毒副作用的目的。
    杜小莉查阅了1995年3月至2008年7月的13年间在北京协和医院接受环孢素A治疗、具有TDM数据和实验室生化检查结果的106名肾病综合征患者的病例资料，包括上述患者的年龄、性别、体重、血清肌酐、谷丙转氨酶等可能影响到环孢素A血药浓度的信息和数据。106位患者均接受了相同的给药方案，即每1千克体重4-5毫克每日两次、口服，在环孢素A治疗达到稳态以后采集血标本测定浓度。用美国FDA认可的NONMEM软件对数据进行拟合，首先探索出了适合的基础模型及个体内变异和个体间变异的数学模型。结合统计学方法，对收集的各种影响因素进一步筛选，得到了最终的PPK模型及每位特定患者的药物动力学参数。BOOTSTRAP验证表明，该模型具有较好的普适性。
    这项研究明确了体重、血清白蛋白、合用利福平等是环孢素A的药物代谢参数的影响因素，而性别、厂牌、总胆红素、直接胆红素等对其没有影响。研究还表明体重越大，环孢素A清除率越高，提示临床医生应尽量严格根据体重计算剂量。利福平可以使环孢素A的清除率增加67%，在同时使用利福平和环孢素A时，临床医生应考虑增加后者的剂量，或者避免二者同时使用。相反，血清白蛋白越高，环孢素A的清除率越低，提示临床医生在调整剂量时应当留意患者白蛋白水平。受回顾性研究性质所限，该研究未能对其它一些潜在的影响因素进行考察。正在开展的前瞻性研究也许能为临床提供更多有益的信息。
    以上研究成果为临床医师使用环孢素A治疗肾病综合征患者时真正做到“量体裁药”奠定了基础，为患者得到最适合自己的个体化治疗提供了帮助，体现了药师开展临床药物动力学研究的初衷。

也只有北京协和才有这样的手笔了

北京协和的药师干的好

望尘莫及--

望尘莫及
同样希望专科临床药师不应该专业过窄