美国FDA发布文迪雅用药指南(2008-4-11)

2008年2月26日，美国食品药品监督管理局（FDA）发布了文迪雅（马来酸罗格列酮片）的用药指南。用药指南（MEDICATION GUIDE）是专门为患者制定的“药品说明书”，由FDA批准，旨在警示患者某些药品的严重风险，或指导合理用药。此次制定文迪雅的用药指南，是因为发现该产品可能存在严重心血管不良反应，如心衰、心脏病发作。文迪雅的用药指南中有关药品安全方面的内容如下：

文迪雅用药指南（有删节）

    开始服用文迪雅前请仔细阅读该用药指南，指南中可能包括一些新的信息。该指南不能代替你与医生讨论治疗情况。关于文迪雅，如有任何问题请向医生或药师咨询。
我需要知道哪些关于文迪雅的重要信息？
    文迪雅会导致以下严重不良反应：
●引起或加重心力衰竭
    - 文迪雅会引起体液潴留，导致浮肿和体重增加。过多的体液会使一些心脏疾病恶化或导致心力衰竭，心力衰竭意味着心脏不能泵出足够的血液；
    - 如患有严重的心力衰竭，请勿服用文迪雅；
    - 如出现心力衰竭的症状，如呼吸短促或浮肿，即使情况不太严重，也不宜使用文迪雅。
如出现以下情况请立刻与医生联系：
    - 浮肿或体液潴留，尤其是在脚踝或腿部；
    - 呼吸短促或困难，尤其是平躺时；
    - 体重异常迅速地增加；
    - 感到异常疲劳。
●其他心脏问题
    文迪雅可能会减少心脏血流量，从而增加发生心脏疾患的风险，包括胸痛（心绞痛）或心脏病发作（心肌梗塞）。如同时使用文迪雅和胰岛素或硝酸盐类药物，风险更大。大多数患者使用胰岛素或硝酸盐类药物治疗时不宜服用文迪雅。
    - 无论正在使用何种糖尿病治疗药物，如果出现胸痛或胸部压迫感，请立刻寻求医疗救助；
    - 糖尿病患者存在心脏疾患的风险更大。与医生一起控制好这些心血管疾病（如高血压或高胆固醇）很重要。
    文迪雅会引起其他的严重副作用。请务必阅读下文“文迪雅可能产生哪些副作用？”中的内容。

哪些人不宜服用文迪雅？
    患有心力衰竭的患者不宜服用文迪雅。

使用文迪雅之前需要向医生提供哪些信息？
    使用文迪雅治疗之前，请向医生咨询可以选择哪些糖尿病治疗药，以及针对自己存在哪些益处和风险。
    在服用文迪雅之前，请向医生提供所有健康状况，包括：
●是否有心脏疾病或心力衰竭。
●是否患有Ⅰ型糖尿病或糖尿病酮酸血症。这些疾病应采用胰岛素治疗。
●是否患有黄斑水肿（一种糖尿病性眼病，眼底出现水肿）。
●是否有肝病。医生应在患者服用文迪雅之前通过验血检查患者的肝脏，如有需要，治疗期间也应进行检查。
●服用曲格列酮（另一种糖尿病治疗药）时是否出现肝脏问题。
●是否怀孕或准备怀孕。孕期不宜使用文迪雅，关于文迪雅是否对胎儿有害还未确定。孕期患者应与医生讨论治疗糖尿病的最佳方法。文迪雅会使月经不规则的绝经前妇女的怀孕几率增加。服用文迪雅时请向医生咨询，选择正确的避孕方式。如服用文迪雅时怀孕，请立刻与医生联系。
●是否处于哺乳期或打算哺乳。文迪雅是否会渗入乳汁还不确定，哺乳期间请勿使用文迪雅。
    告诉医生你所服用的所有药物，包括处方药、非处方药、维生素和中草药。文迪雅与一些药物同时服用会产生相互作用并导致严重的副作用，包括高血糖、低血糖和心脏疾病。尤其在服用以下药物时请告知医生：
    - 胰岛素
    - 硝酸钾，如硝酸甘油或用于治疗心绞痛的异山梨醇
    - 任何控制高血压、高胆固醇、心力衰竭或预防心脏病和中风的药物
了解你所服用的药物并保存药物清单，在使用一种新药之前将清单提供给医生和药师。他们会告诉你是否可以将文迪雅和其他药物同时使用。

文迪雅有哪些不良反应？
    文迪雅导致的严重不良反应包括：
●引起或加重心力衰竭
●其他心脏问题  文迪雅会使心脏供血减少而使心脏疾患风险增加，包括胸痛（心绞痛）或心脏病发作（心肌梗塞）。
●浮肿  文迪雅会因体液潴留而导致浮肿。
●体重增加  文迪雅可能会因体液潴留或脂肪增加而导致体重增加，对于某些情况（包括有心脏疾病）的患者来说，这是很严重的问题。
●肝病  服用文迪雅时确定肝脏功能是否正常是很重要的。医生在患者服用文迪雅之前或期间应通过验血检查患者肝脏。患者如出现以下症状应立刻与医生联系：恶心或呕吐、胃痛、异常或莫名的疲劳、无食欲、尿液呈深颜色、皮肤或眼白泛黄。
●黄斑水肿（一种糖尿病眼病，眼底发生水肿）  如视力发生变化请立刻与医生联系。
●骨折  通常发生在女性的手部、上臂或足部。请向医生咨询如何保持骨骼的健康。
●红细胞数量减少（贫血）
●低血糖  头昏眼花、眩晕、颤抖或饥饿可能意味着你的血糖过低，在你没有进食、使用其他降血糖药或出现某种疾患时可能发生。如出现血糖过低，请与医生联系。
●排卵导致怀孕  月经不正常的绝经期前妇女可能出现排卵，会增加怀孕的可能。
临床试验报告中最常见的不良反应包括感冒样症状和头痛。

（FDA网站）

2007年，对于葛兰素史克（GSK）公司的文迪雅（罗格列酮）来说，可谓“流年不利”，从年初到年末一直充斥着关于这一2型糖尿病治疗药物的安全讨论。2007年5月，《新英格兰医学杂志》刊文显示，文迪雅会大幅增加服用者心脏病的发作风险，心脏病死亡率也有相应上升。一石激起千层浪，文迪雅立刻处于各方关注之下。2007年7月30日，FDA就文迪雅安全问题首次召开听证会，认为文迪雅确实存在一定风险，但不至于撤市。10月，FDA内部就文迪雅最终命运投票，以8∶7的微弱优势同意该药继续留在市场上，但是要求GSK公司增加该药“增加心血管风险”的黑框警告，同时开展一项以有效药物为对照的长期研究来全面评价文迪雅的心血管危险性程度。尽管文迪雅最终逃过一劫，但是此次安全风波及两度添加“黑框警告”的影响已经难以挽回——2007年12月6日，已经有两家美国药品管理公司宣布将文迪雅从公司药品目录中去除，而一旦日后长期用药安全性试验证实该药确实能增加心脏病风险，文迪雅极有可能成为下一个“万络”。
                        　　
    5.艾可拓（Actos）
                        　　
    生产公司：日本武田制药公司
    2006年销售额：30.5亿美元
    安全级别：心血管事件“黑框警告”
                        　　
    2007年的“文迪雅”事件不仅拖累了葛兰素史克公司，而且也将其直接竞争对手——日本武田制药公司的“艾可拓”（比格列酮）一同拉下了马。2007年6月，两个药物一起被FDA要求添加“增加心衰风险”的黑框警告，但在文迪雅第二次被冠上“黑框警告”时，艾可拓却逃过一劫。因为有数据显示，艾可拓不会像文迪雅那样增加心脏病发作的风险。凭借这一难得的喘息机会，武田公司连续发起大型广告攻势，不仅与文迪雅划清界限，强调艾可拓不增加心脏病发作或中风的风险，而且联手默沙东、礼来两大公司趁机抢夺文迪雅市场份额。但是，作为惟一一个和文迪雅具有相同药理作用的同类产品，艾可拓能否尽可能地减少“文迪雅”的拖累还有待继续观察。

从药物警戒快讯 2007年第8期转帖:

葛兰素史克制药公司研发部总裁的陈述

　　我是葛兰素史克制药（GSK）公司研发部总裁Moncef Slaoui 博士。我们公司研制的文迪雅（Avandia）是一种可以有效帮助患者治疗2 型糖尿病的药品。
　　我们坚信，文迪雅的总体安全性与其他口服抗糖尿病药可以媲美，并且，文迪雅能够对糖尿病患者起到实质性的治疗效果。在被各国管理机构批准前后，GSK始终就该药开展广泛的、持续不断的研究，以示我们对患者的郑重承诺。
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　　我们的观点是，对于药品安全性的确认应当基于对所有可获得数据的科学和客观的分析。最近完成的ADOPT 和DREAM 两个前瞻性、长期临床试验获得的科学数据，以及RECORD试验取得的中期数据发现，文迪雅和其他广泛使用的抗糖尿病药相比，不会导致死亡风险增加，包括由心血管疾病导致的死亡。对于委员会和美国公众，我们今天想公布的最重要的一个信息是：在心血管安全性方面，文迪雅与目前在美国最广泛使用的两种口服抗糖尿病药是有可比性的。
　　5月21日，《新英格兰医学杂志》刊登了一篇报道，提出对文迪雅安全性的担忧，从而引发了专家们之间的争议及糖尿病患者的忧虑。该报道包括了荟萃分析的结果，这是一种用来引出假设，但有极大的局限性，并对不良事件缺乏严格定论能力的统计学研究方法，对处理极低概率事件尤其如此。由于认识到这种局限性，该杂志的编辑对文章作出了这样的评述：“有一些事件可能会影响试验中关于心肌梗塞或是由心血管疾病导致死亡的发现。在这样的情况下，并不能排除该结果产生的偶然性。”
　　5月23日，《柳叶刀》杂志对此做出了回应，以下是该杂志的编辑声明内容：“在RECORD 研究结果出来之前，过度诠释《新英格兰医学杂志》那篇连文章作者和编辑都承认存在重要缺陷的荟萃分析还为时过早。为了避免在患者中间引起不必要的惊慌，需要对罗格列酮的安全性问题采取更为冷静和深思熟虑的态度。危言耸听者的大字标题及信誓旦旦的声明均无济于事。”
　　美国心脏病学会、美国心脏协会和美国糖尿病协会发表了联合声明，他们和《柳叶刀》具有相同的立场。GSK极其赞同这些声明，并且坚信在合理使用文迪雅时的安全性。
　　我们面对的是全世界范围内存在的2 型糖尿病。糖尿病患者有许多严重并发症。重要的是，糖尿病患者患心血管疾病的发生率极高，事实上，这是导致患者死亡的主要原因。随着时间的推移，糖尿病的病情会越来越严重，同时各种并发症也随之产生。我们从临床研究中发现，对糖尿病患者实施有效的治疗需要进行长期的、日常的血糖控制，以挽救生命并大幅度降低心血管疾病和其他并发症的风险。
　　考虑到糖尿病的严重性，了解治疗会对心血管疾病造成什么样的影响非常重要。在研发和上市了文迪雅之后，GSK积极地采取了一项全面而长期的科研计划，旨在对接受文迪雅治疗的糖尿病患者的心血管事件进行一次长期的评估。
　　今天我将讨论糖尿病患者的两种特殊心血管疾病：充血性心力衰竭及缺血性心血管疾病。首先，让我们讨论充血性心力衰竭。
　　和该类其他药品一样，文迪雅也会增加患者充血性心力衰竭的可能。众所周知，糖尿病有引发充血性心力衰竭的危险，削弱心脏供血能力。文迪雅和其他同类药（如艾可拓/Actos）可导致液体潴留，增加水肿并发展为充血性心力衰竭。在文迪雅进入市场前，GSK和美国FDA已经认识到水肿和充血性心力衰竭这个严重的副作用。1999年5 月25日，在第一批文迪雅产品的说明书上，特别说明了在一些患者用药之后可发生水肿，并注明了文迪雅不应在有中度或严重的心力衰竭症状的患者中使用。
　　自那时起，根据从临床试验中取得的与充血性心力衰竭相关的新的信息，说明书经历了6次变更。我们正在与美国FDA讨论，进一步在文迪雅的说明书上突出充血性心力衰竭的警示，并在同类药品中采用了相同的措施。
　　现在我想把话题引入到今天的主要论题上：文迪雅会增加糖尿病患者的缺血性心血管事件、心脏病发作以及心血管疾病死亡的危险性吗？我们相信数据会证明其答案是否定的。
　　在批准文迪雅上市的时候，GSK和管理机构一致认同了需要通过最高水平的科学分析证据对文迪雅的心血管利益-风险比进行评估的重要性。按照这样的思路，在2000和2001年中，我们启动了两项大型、长期、前瞻性的临床试验研究，也就是ADOPT和RECORD研究。尤其是RECORD试验，其主要目的就是比较使用文迪雅和其他两种口服抗糖尿病药的心血管死亡和心血管疾病住院情况，包括心脏病发作、中风和充血性心力衰竭。
　　在等待来自RECORD的最终结果时，为了进一步研究文迪雅在心血管疾病方面的利益-风险比，GSK公司积极主动地采用其他可获得的方法来验证。当然，这些方法虽然有用，但是相对而言提供的结果权威性稍弱。现在我将按年份顺序对公司在这方面进行主要研究和分析进行详尽的介绍。
　　首先从GSK公司的荟萃分析开始。荟萃分析方法不会带来结论性的信息，但是却可以产生一些假设，这些新的假设将需要通过更多、更科学、更严格的方法来验证。

SFDA表示,将通过美国FDA和欧洲药品评价局(EMEA)的调查结果,以及该药品在我国临床使用的安全问题,及时作出综合评价。另外,在国家药品不良反应病例报告数据库中还备注了有关降糖药物罗格列酮所致的不良反应,主要包括水肿、皮疹、腹泻、低血糖、头晕、头痛等,但至今并无记录该药损害心脏的病例报告。

实践才是金标准 罗格列酮与心血管死亡风险增加无关——葛兰素史克专家顾问委员会会议纪要
解放军总医院内分泌科     潘长玉
(中国医学论坛报)

    编者按 2008年6月6日-10日,第68届美国糖尿病学会(ADA)年会在美国旧金山召开。在这一代表国际最高水平的糖尿病学术会议上,几项大型试验的结果为罗格列酮(文迪雅)的心血管安全性提供了新的有力证据,引起了医学界的广泛关注。葛兰素史克公司随即于6月26日邀请全国各地十余位内分泌领域权威专家在北京召开了专家顾问委员会。会议由潘长玉教授主持,杨文英、纪立农和李光伟教授分别就ACCORD、VADT研究和班廷(Banting)奖的相关内容作了介绍。此次会议回顾了本届ADA年会最新发布的噻唑烷二酮类(TZD)药物相关研究,着重探讨了罗格列酮心血管安全性问题,为其安全有效地应用于临床提供了指导意见。

   

    ACCORD研究证实:19202人-年罗格列酮的暴露量与全因死亡增加无关

     ACCORD研究是一项大规模、长期的心血管独立终点临床试验,共纳入10251例具有心血管高危因素的2型糖尿病患者,采用双重2×2析因分析探讨强化血糖控制、血脂和血压对高危2型糖尿病患者主要心血管事件的影响。3.5年的随访结果显示,与标准治疗比较,强化降糖组90%以上的患者接受了罗格列酮治疗后非致死性心肌梗死减少,其他主要心血管事件没有增加。但研究结果显示,强化降糖组较标准治疗组全因死亡增加[风险比(HR):1.22, 95%可信区间(CI)1.01~1.46]。

     鉴于此,研究者于2008年2月提前中止了正在进行的ACCORD研究强化降糖治疗,并就强化降糖组死亡增加的原因进行了分析。由于前一阶段尼森(Nissen)等的荟萃分析结果引起了争议,罗格列酮与强化降糖组患者死亡的相关性备受瞩目。在ACCORD研究中,所有受试者应用罗格列酮的比例仅次于二甲双胍,并且强化降糖组应用更多(>90%)。但分析结果显示,罗格列酮与患者死亡风险增加无关(图1)。对罗格列酮联合胰岛素的分析也证实,两药联用不会增加患者的死亡风险,即使依据联合的胰岛素种类(基础胰岛素、短效胰岛素、预混胰岛素)进行分层后,也未发现罗格列酮与任何胰岛素联用显著增加患者死亡风险的证据。

   

    VADT研究证实:罗格列酮与心脏病发作及心血管死亡风险增加无关

     今年ADA年会上发布了另一项重要的罗格列酮的大型研究(VADT)结果。该研究历时7.5年,以确诊具有心血管高危因素的1791例2型糖尿病退伍军人为观察对象,比较了强化降糖和标准降糖治疗对心血管转归的影响。研究的主要终点为发生任一大血管事件(心肌梗死、卒中、充血性心力衰竭新发或加重、缺血性坏疽截肢、冠心病干预治疗或周围血管病和心血管死亡)的时间。主要终点结果显示,强化降糖组和标准降糖组在主要心血管事件上无显著差异,但强化降糖组非致死性心血管事件具有减少的趋势。

     在VADT研究中,罗格列酮的应用非常普遍且剂量较大,在总计43747次就诊中,罗格列酮的处方量占所有处方的74%,其中4 mg/d和8 mg/d的处方率分别为26%和48%;在每次就诊时罗格列酮的处方率为95%,其中4 mg/d和8 mg/d的处方率分别为16%和79%。为了探究罗格列酮对心血管事件的影响,VADT研究者特别针对服用罗格列酮的亚组患者进行了两项独立的分析研究,即病例对照研究和时间相关变异因素的生存分析。经过严格匹配,共计137对病例对照被纳入这两项亚组分析中。病例对照研究结果显示,在基线或任意时间处方罗格列酮及其处方量和平均剂量均不会增加患者发生心肌梗死或心血管死亡的风险,且具有一定的心血管保护作用(图2)。时间相关变异因素的生存分析同样证实,不同剂量的罗格列酮并不会增加患者发生心肌梗死或心血管死亡的风险(图3)。

   

    TZD是基于2型糖尿病病理生理治疗方案中不可或缺的组成部分

     今年ADA 班廷奖得主拉尔夫· 迪弗伦佐(Ralph A. DeFronzo)教授为人们带来了耳目一新的理念。他强调应注重保护β细胞功能,建议在糖尿病自然病程早期就开始口服降糖药的联合治疗。对于糖尿病高血糖的形成原因,他认为除传统的胰岛素分泌减少、胰岛素抵抗和胰岛素作用降低,以及肝脏葡萄糖产生和释放增加3个人们熟知的因素外,还应关注另外5个方面:①脂肪组织和脂质代谢异常;②肠促胰素(如胰高血糖素样肽1)分泌减少;?譻?訛胰岛素α细胞分泌胰升血糖素增加;④钠依赖性葡萄糖转运蛋白2的表达增强,肾小管重吸收增加;⑤下丘脑对血糖调控异常。李光伟教授在讲解中将其形象地称为从“三邪并立”向“八恶称雄”的理论转变过程。

    基于“八恶称雄”的理念,迪弗伦佐教授提出了全新的2型糖尿病治疗模式:即初诊的2型糖尿病患者就应在生活方式干预的同时接受TZD+二甲双胍+艾塞那肽(胰高血糖素样肽1受体激动剂)的药物三联治疗方案,以便尽快使HbA1c<6%。从理论上讲,这一基于2型糖尿病病理生理的治疗程序较ADA制定的治疗程序更具优势,它能够保护β细胞功能,持续稳定地控制血糖,而且能够避免传统治疗方案可能造成的低血糖和体重增加。值得一提的是,TZD类药物可谓迪弗伦佐教授药物三联治疗方案中的中流砥柱,它能够同时针对多个病理生理改变发挥作用,如抗脂解、保护β细胞功能以及增加肌肉对葡萄糖的摄取及减少肝糖产生等,尤其TZD类药物中的罗格列酮已经ADOPT研究证实,能够改善β细胞功能,并控制HbA1c长达5年。

     在本次会议中,针对罗格列酮心血管安全性的问题,与会专家一致认为:以心血管事件为终点的VADT和ACCORD研究,设计严谨,分析合理,为临床提供了可信的循征医学证据。ACCORD研究证实了罗格列酮19202人-年的暴露量与全因死亡风险增加无关。VADT在排除了血糖以外的其他心血管危险因素及治疗时间对结果的影响后,证实应用罗格列酮对心血管安全性(心肌梗死、心血管死亡)并无不良影响,反而可能存在有益作用。而迪福伦佐教授在长期研究的基础上,为2型糖尿病的临床干预提供了新的基于病理生理的药物三联治疗模式,为TZD类药物在2型糖尿病中的应用开拓了思路。

   

    小结

     实践才是金标准,本届ADA年会与2007年会议相比,人们对罗格列酮的认识发生了巨大转变。目前我国临床常用的罗格列酮单方制剂主要是文迪雅,应用于除纽约心脏学会(NYHA)心功能分级为Ⅲ 和Ⅳ级心衰患者以外的2型糖尿病患者,其持久的血糖控制作用已得到临床医师的认同。而不久前新上市的文达敏为罗格列酮和二甲双胍的固定剂量复方制剂,适用于正在使用罗格列酮和二甲双胍联合治疗者以及单用二甲双胍治疗后血糖控制不佳的患者,除提供持久的血糖控制外,文达敏还有利于改善患者用药依从性。本届ADA 年会上发布的新数据无疑将为临床医师在适合的人群中应用这两种药物增添信心。

FDA更新文迪雅说明书 (中国医药报20080805)

　　本报讯  日前，美国食品和药品管理局（FDA）更新了文迪雅（马来酸罗格列酮）的说明书，加入了ADOPT（糖尿病转归进展试验）的临床结果。

　　ADOPT是一项长达到6年的国际大型多中心、随机、双盲、平行组研究。研究入选了4351例新诊断的2型糖尿病患者，这些患者来自北美和欧洲的400多个研究中心。患者随机分组接受文迪雅、格列本脲、二甲双胍的治疗。研究显示，在第5年时，没有充分控制血糖的患者比例分别为：格列本脲组34％，二甲双胍组21％，文迪雅组15％。此外，试验进行到第5年时，评估了单药治疗失败的累计发生率。结果显示：服用文迪雅的2型糖尿病患者，单药治疗失败的风险明显降低，与二甲双胍相比，降低了32％，与格列本脲相比，降低了63％。

　　另据ADOPT研究报告，在对大型2型糖尿病患者人群随访长达6年的时间里，文迪雅总的耐受性较好。充血性心力衰竭不良事件发生率与二甲双胍治疗组相同，为0.8%，而格列本脲治疗组的发生率较低，为0.2%。         （葛文）