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阿利吉仑(aliskiren)是由诺华制药公司首创非肽类新型口服低分子量非肽类肾素抑制剂,经临床研究具有良好的降压作用(对肾素型高血压降压效果更好),已成为副作用少,用药安全的全新型抗治疗肾素型高血压的新药。它没有以往肾素抑制剂如雷米吉仑(remikiren),依那吉仑(enalkiren)等分子中延伸的肽链,因此也就没有以往肾素抑制剂的副作用。而阿利吉仑具有自己的游离碱其分子式:C30H53N3O6,以半延胡索酸盐形式存在。与许多的肽类肾素抑制剂相比,阿利吉仑具有更好的理化性质,亲水性强(pH=7.4时,logPo/w=2.45),水溶性好(pH=7.4时,<350 g/L),这些特性被认为是口服生物利用度好的首要条件[1]。本文将其药理作用、药物动力学特征及其临床应用研究概况作一综述。
1 药理作用
高血压及其心血管并发症的发生、发展过程中起到重要作用的是肾素-血管紧张素系统(Renin-angiotensin system,RAS)被激活[2]。肾素是催化RAS的第一限速步骤,血管紧张素Ⅱ (AngⅡ)是RAS的主要活性肽,在RAS激活过程中2个关键性限速酶是肾素和血管紧张素转换酶(ACE),RAS的生物效应几乎均通过AngⅡ与其相应受体作用而介导的。由此可见,有3个位点可阻断RAS的病理作用,即肾素抑制剂减少血管紧张肽原(AT-O)向血管紧张素Ⅰ(AngⅠ)转化;血管紧张素转换酶抑制剂(ACEl)减少AngⅡ的产生;AT-1受体拮抗药(ARB)阻断AngⅡ的病理作用。
由于作用部位不同,3种RAS阻断剂的药理作用也不尽相同[3]。ACEI和ARB均升高血浆肾素活性(PRA),而作为肾素抑制剂,阿利吉仑作用于RAS的第一限速酶环节,即可显著而持续地减低PRA,降低AngⅠ和AngⅡ水平。
由于阿利吉仑是抑制第一限速酶,即从源头上抑制RAS,比ACEI能更有效地减少AngⅡ生成。Sica等[4]研究证明AngⅡ从ACE经典途径生成仅30%～40%,另外60%-70%是从旁路生成的,而ACEI不能抑制旁路生成的AngⅡ;还有长期使用ACEI可使AngⅠ积蓄,又激活ACE旁路,引起循环和组织中的AngⅡ浓度逐渐回升到治疗前水平,即出现所谓的“血管紧张素Ⅱ逃逸”现象。阿利吉仑比ACEI能更有效地阻断RAS的致高血压作用。Azizi等[5]认为阿利吉仑可消除ARB致AngⅡ堆积的效应,即具有与ARB联合应用的理论基础,已经临床试验证实,两者联合应用,对RAS的抑制有协同作用。
2 药物动力学特点
2007年Vaidyanathan等[6]认为阿利吉仑是由分子模型技术设计制作的小分子完全非肽结构,口服后不会被肠道、血液及肝脏中的肽酶降解,大部分以原形排出;硬胶囊和口服液剂型的生物利用度分别为2.6%和1.9 %,对人和犬的肾素均有明显抑制作用,口服后血浆肾素活性可在30 min内被迅速抑制。半效抑制浓度(IC50)很低,在纳摩尔(nmol)水平,与食物同服时可降低最高血浓度(Cmax),因此建议空腹服用,服药0.5 h以上方可进食。高钠可影响肾素生成,使PRA升高,因此摄盐过多会降低阿利吉仑的降压疗效。
阿利吉仑为长效药物,在服药(40～1 800 mg剂量范围内)后2 h～4 h达Cmax,多次给药后的t1/2为23～36 h,平均血浆清除率为9 L/h,连续服药5~8 d血药浓度达稳态,稳态时的分布容积为135L;阿利吉仑水溶性好,安全性好,脂溶性低,640 mg/d(有效剂量的4倍) 的大剂量服用8 d,患者仍能良好耐受,无明显的不良反应。血药浓度达(200 μmol/L)时,可有一定程度抑制细胞色素P-450的同功酶,当血药浓度较低(20 μmol/L-1)时,不产生抑制作用,还有与西咪替丁、阿替洛尔、洛伐他汀以及华法令等药物合并用药时,不发生与临床相关的药物动力学参数的改变[7]。
3 临床研究
3.1 对RAS的抑制作用 在正常情况下,PRA、血管紧张肽、醛固酮水平均有昼夜节律,清晨服用阿利吉仑可有效降低这些激素水平的日间高峰。Hollenberg等[8]研究发现阿利吉仑对肾素的抑制作用呈剂量依赖性,能有效阻断Ang Ⅱ的生成,160 mg可使AngⅡ水平下降56%,与依那普利20 mg(使AngⅡ下降57%)作用相似,640 mg作用进一步增强,使AngⅡ的下降幅度高达76%。阿利吉仑降低AngⅡ的作用于服药后1 h即达高峰,比依那普利的最大作用时间(服药后6 h)明显提前,且剂量≥80 mg时,这种作用可持续6 h以上。服用阿利吉仑后,血、尿醛固酮继发性下降,对尿钠排出明显,而对尿钾排出不明显。
3.2 降压作用 2005年Wood等[9]动物实验表明,阿利吉仑能有效降低绒猴和自发性高血压大鼠的血压,降压作用至少与ACRI(苯那普利)和ARB(缬沙坦)相似。2005年Gradman等[10] 以652名轻、中度高血压患者为对象,采用多中心、双盲、随机、安慰剂对照进行Ⅱ期临床研究,受试者先单盲使用安慰剂2周,然后1次/d口服阿利吉仑枸橼酸盐150、300、600 mg或厄贝沙坦150 mg或安慰剂,结果表明,3种剂量的阿利吉仑枸橼酸盐均能明显降低患者的平均舒张压(DBP)和收缩压(SBP)。疗程结束时,阿利吉仑枸橼酸盐150 mg组的降压效果与厄贝沙坦150 mg组相当,阿利吉仑枸橼酸盐3个不同剂量组患者的DBP分别比用药前下降了9.5, 12.0和11.7 mm Hg(1kPa=1.33 mm Hg);SBP下降了10.8, 15.5和15.6 mm Hg;而安慰剂组DBP和SBP则分别只下降了6.5和5.1 mm Hg。在安全性和严重不良反应发生率方面,各组间无明显差异。Stanton等[11]研究阿利吉仑对肾素的抑制作用以及降压疗效均呈剂量依赖性,有趣的是,虽然阿利吉仑对肾素抑制作用的量效曲线在150 mg时到达平台,但降压的量效曲线并未就此出现平台,降压疗效仍是剂量依赖性的增加,可能的解释是:局部组织RAS激活,AngⅡ生成增加,参与导致了血压升高,只有大剂量的阿利吉仑才具有足够的组织渗透能力,有效抑制局部的RAS。Vallamil等[12]用阿利吉仑进行Ⅲ期临床试验增加了安慰剂对照,并与厄贝沙坦进行对比,进一步证实了阿利吉仑对于轻、中度高血压患者的疗效。
2007年Pool等[13] 报道服用阿利吉仑后用动态血压仪观察降压情况是,其峰值出现在服药后6 h,每日口服150 mg,T/P比值0.63,服用300 mg,T/P比值0.74,明显高于厄贝沙坦150 mg的T/P比值(0.50)。阿利吉仑能有效控制清晨血压高峰,且降压效果持久,单剂降压作用持续24 h以上,服用8周后再撤药时,降压效果仍可维持2周后。长效决定了阿利吉仑能够1次/d服用,24 h平稳降压,大大提高了患者的顺应性,也减少了药物的不良反应。
2.3 安全性及不良反应 阿利吉仑不产生反射性心动过速,不影响心功能;降压效果好,降压作用为肾素依赖性,因此大剂量给药只会延长作用时间,不会导致血压骤降。最常见的不良反应是疲乏、胃肠道反应、头痛、头晕等,这些不良反应的发生并无剂量依赖性增加。与ARB相似,阿利吉仑不良反应的发生率与安慰剂组相比无明显差别[14]。ACEI在抑制ACE的同时,导致这些物质降解为无生物活性的产物受到抑制,因此在治疗过程中会产生一些不良反应如咳嗽、血管神经性水肿等。与ACEI不同,阿利吉仑对肾素具有高度选择性,可部分解释阿利吉仑极少的不良事件发生率。服用阿利吉仑后对肾脏有无不良反应、对肝脏有无不良影响以及与P-450酶的关系等,有待大规模、多中心长期观察逐渐明确。
3 展望
阿利吉仑是较为理想的治疗高血压的药物,但由于时间短,可能有的副作用尚未被发现,同时也还不清楚是否能有效地降糖尿病、心衰、肾脏病、动脉粥样硬化的发病率、死亡率。2005年Pilz等[15]在动物实验研究中初步显示,阿利吉仑的对心脏、肾脏的保护作用不逊于ARB,但其作用究竟是强是弱、是否能优于ACEI和ARB,尚需等待大规模临床试验的结果。2006年Schmieder[16]检索到在国际上,已有一些学者研究阿利吉仑对靶器官损害及相关临床情况干预疗效的临床试验,这些临床试验可能在今后2年内将陆续公布试验结果:其中包括观察左室肥厚的ALLAY研究(ALiskiren inLeft ventriculAr hypertrophy)、观察心衰治疗效果的ALOFT研究(ALiskiren Observation of heart FailureTreatment)以及观察对糖尿病蛋白尿疗效的AVOID研究(Aliskiren in the evaluation of prOteinuria InDiabetes)等。另外心血管事件1级、2级预防的临床试验以及心肌梗死后联合用药也将相继展开。展望将来阿利吉仑成为一线抗高血压药前景看好。
本文来源于 www.14edu.com(论文网) 原文链接：http://www.14edu.com/yixue/linchuang/0Rb13a2010_2.html
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