术后恶心呕吐的防治

术后恶心呕吐的防治
术后恶心和呕吐(PONV)仍是麻醉和手术极不希望的结果。严重和难控制的PONV可能导致意外住院,恢复时间延长。持续呕吐可引起电解质异常和脱水。术后持续干呕或呕吐可给缝合线施加张力，引起外科瓣下血肿，而当气道反射被麻醉药和镇痛药的延迟作用减弱时，使病人面临呕吐的肺吸气的危险。因此，应当以满足病人需要和经济的方式，力求最好的办法预防和治疗PONV。
几种受体的激活引起恶心或呕吐，大多数止吐药通过阻断一种或几种这些受体而发挥作用。多巴胺2型受体（D2）位于胃、孤束核、CTZ。胃中D2受体表现出引起恶心和呕吐时发生的胃动力抑制，这些受体参与松弛胃上部和延迟胃排空的反射。因此，呕吐因胃排空减慢而引起。D2受体也涉及到催吐化学感受区和孤束核的催吐信号。作用于5-羟色胺3型受体（5-HT3）的5-羟色胺在从胃和小肠的传入通路中以及在CTZ、最后区和孤束核中是重要的神经递质。组胺H1受体和胆碱能M1受体集中在孤束核、CTZ和前庭系统。
虽然PONV的精确病因尚不清楚，但专家们提出了多因素的起因。病人特异的、麻醉的、手术的、以及手术后因素等均被鉴定为诱发原因。在用吸入麻醉剂的全麻成人患者中，预兆因素有女性、PONV史或运动病、非吸烟状态、手术时间大于60分钟、术后使用阿片类药物。其他重要的预兆因素包括围手术期用阿片类药物、妇产科腹腔镜术、腹腔镜胆囊切除术和中耳手术。女性、非吸烟状态和全麻是恶心和呕吐两者的预兆。偏头痛史和手术类型（妇产科、腹部、神经、眼和颌面 ）只影响恶心。术后镇痛用的吗啡剂量增加PONV的发生率，这并不意外，因为阿片类药物可通过直接刺激CTZ，延长胃排空时间，减少胃动力和增加前庭系统对运动的敏感性而引起恶心和呕吐。但是，如果病人有中等到严重疼痛，应当给予阿片类药物止痛。如果疼痛不能有效处理，伤害性感受器激活可在最后区和CTZ引起类似变化，因而降低呕吐的阈值。
一旦确定病人处于PONV的中等到高度危险，在麻醉方案中就应有预防措施。因为D2、M1、H1和5-HT3受体与恶心和呕吐有关，中等到高度危险的病人预防性给予止吐药阻断一种或更多种这些受体是合理的。
一 预防PONV的药物
抗胆碱药
东莨菪碱阻断大脑皮质和脑桥中的M1受体以及下丘脑和呕吐中枢中的H1受体。去甲肾上腺素能系统也被抑制，致使对前庭系统刺激的反应减弱和适应性增强。东莨菪碱的药理作用使其成为预防和治疗运动病的很有效的药物。
手术操作对前庭系统的刺激、阿片类给药引起的前庭敏感性增加和手术后移动可引起PONV。因为东莨菪碱能阻断被PONV的这些前庭因素激活的H1和M1受体，许多研究者研究了其预防PONV的效果。一项有1963个病人的23个随机空白对照试验的系统性综述，发现东莨菪碱经皮吸收制剂是有效的预防性止吐剂。  有运动病史的病人用东莨菪碱经皮吸收制剂可获得最大效益。此制剂也被用于预防和治疗阿片类引起的恶心和呕吐。由于四小时起效，东莨菪碱膏药可在手术前一晚用或预期至少四小时后麻醉才结束时在麻醉诱导前用。视觉障碍和口干是最常见的不良反应，头晕和兴奋较少发生。东莨菪碱经皮吸收制剂的其他限制包括老年病人或肾功能、肝功能减退病人的中枢神经系统作用可能性增加，不能正确使用，儿童禁忌等。
抗组胺药
乘晕宁（茶苯海明）的止吐作用被认为是其抗组胺成分苯海拉明抑制运动增强的前庭神经原放电的能力所产生。苯海拉明也有显著的抗胆碱和镇静作用，这使它止吐有效。对3045个病人的18个试验结果分析表明，茶苯海明对中等到高度危险的病人是有效的止吐剂。严重不良反应不比空白多，最常是头晕、困倦和头痛。茶苯海明减少成人腹腔镜胆囊切除术及儿童烧伤后整形术的恶心和呕吐发生率与昂丹司琼同样有效。但另一研究发现，昂丹司琼在接受增殖腺扁桃体切除术的儿童中预防呕吐比茶苯海明或空白显著更有效。
酚噻嗪类
丙氯拉嗪、异丙嗪和奋乃静是是酚噻嗪类药物，它们通过阻断CTZ和大脑其他区域的D2受体而产生止吐作用。异丙嗪也有显著的抗组胺和抗胆碱活性。 与空白比较，盐酸异丙嗪（麻醉诱导时静脉给予25mg）而非昂丹司琼（麻醉诱导时静脉给予盐酸盐4mg）可有效减少接受中耳手术成人PONV的发生率。丙氯拉嗪比异丙嗪发生作用更快，镇静作用更小。与昂丹司琼4mg静脉注射比较，丙氯拉嗪10mg（乙二磺酸盐）手术结束时肌注更有效减少全髋和膝置换手术成人的恶心和止吐药的需要。接受鼓室成形术的病人中，手术结束时预防性给予丙氯拉嗪0.02mg/kg肌注（不是0.1mg/kg静脉注射）减少PONV与昂丹司琼0.06mg/kg静脉注射同样有效。奋乃静在麻醉诱导前给药，对接受腹式子宫全切除术妇女预防PONV与昂丹司琼或达哌啶醇疗效相同。在接受腹腔镜胆囊切除术的成人患者中，奋乃静与达哌啶醇加昂丹司琼或达哌啶醇加甲氧氯普胺麻醉诱导后给药疗效相同。
因为这些药物属于酚噻嗪类，故可发生锥体外系症状如静坐不能（坐立不安）和张力障碍（即眼动危象）。
丁酰苯类
氟哌啶醇和达哌啶醇通过阻断CTZ和最后区的中枢D2受体而产生止吐作用。氟哌啶醇1mg有效治疗PONV，比达哌啶醇发生作用更快，作用时间更短。最近一个5351个病人的76项试验的系统性综述，确定达哌啶醇能有效预防PONV。其抗恶心作用比其抗呕吐作用更加显著。为了达到最佳止吐疗效（与昂丹司琼4-8mg静脉注射比较），作者推荐剂量1-1.25mg静脉注射，更小剂量未发现能有效预防呕吐。达哌啶醇可引起镇静，此作用是剂量依赖型的，但在静脉注射剂量≤1.25时与对照相当。其他可能的不良反应包括头晕、眩晕、焦虑、低血压、视觉障碍、梦魇、潴留、锥体外系症状如静坐不能和张力障碍。但是这些反应的发生率与对照比无区别。达哌啶醇在手术结束时给药最有效。
达哌啶醇预防PONV与昂丹司琼等效。在一项2061个病人的随机对照试验中，达哌啶醇（0.625mg、1.25mgi.v）组与昂丹司琼（4mgi.v）组间效果无显著性差异。而且，各组达哌啶醇和昂丹司琼的不良反应以及病人满意度无差异。一项预防性昂丹司琼、达哌啶醇或甲氧氯普胺与对照比较的荟萃分析，结论是静脉注射昂丹司琼和达哌啶醇预防恶心效果相当。 预防儿童而不是成人的术后呕吐昂丹司琼比达哌啶醇更为有效。 除了用达哌啶醇剂量2.5mgi.v的研究外，用昂丹司琼i.v和达哌啶醇i.v的病人中枢神经系统不良反应无差异。
2001年FDA要求达哌啶醇标签增加黑框警告，引证了接受推荐的2.5mgi.v及以下剂量的达哌啶醇的病人发生不良甚至致死的心血管事件的病例报告。达哌啶醇应当用于对其他治疗无反应或不能耐受的病人，所有病人在达哌啶醇治疗前及治疗后2-3h应当做12导心电图，以监测QT间歇延长或其他心律失常。
苯酰胺类
甲氧氯普胺是中枢D2受体拮抗剂和促动力药，促进食道清除、加速胃排空，缩短肠经过时间。用通常给药剂量10mgi.v，甲氧氯普胺不能有效防止PONV。甲氧氯普胺减少呕吐、预防恶心比昂丹司琼及达哌啶醇效果更差。手术开始时用甲氧氯普胺10mgi.v不推荐用于有危险因素的病人预防PONV。不良反应有镇静、头晕、和困倦。锥体外系症状不常见但可发生，症状可发生为虚弱感、焦虑、激动和坐立不安。缓慢静脉给药和术前给予抗焦虑-镇静药是减少静注甲氧氯普胺引起的静坐不能危险的重要措施。
5-HT3受体拮抗剂
预防和治疗PONV的5-HT3受体拮抗剂有昂丹司琼、多拉司琼和格拉司琼。第一个上市的昂丹司琼的功效有广泛研究。第一个发表的系统性综述结论，预防PONV的最佳方案是昂丹司琼8mgi.v和16mg口服。昂丹司琼的止吐效果更好，而不是防止恶心。第二个发表的荟萃分析结论是昂丹司琼8mg不比4mgi.v疗效好。
多拉司琼有效预防PONV，FDA标明剂量是12.5mg在接近麻醉结束时i.v给药。在两项研究中比较了昂丹司琼和多拉司琼，效果无差异。
格拉司琼1mg（盐酸盐）在麻醉诱导前或在麻醉结束时i.v给药用于PONV的预防与治疗。但1mg剂量可能超过了需要量。在接受开腹手术、经阴道子宫切除术或妇产科手术的成人中进行的确定剂量的研究中，格拉司琼0.1mg和2µg/kgi.v预防PONV不比对照更有效。但是，≥ 5 µg/kgi.v预防恶心或呕吐以及减少其他止土药需要比对照显著有效。剂量增加到10或20µg/kgi.v并不增加止土效果。
5-HT3受体拮抗剂最常见的不良反应是头痛、便秘和转氨酶升高。心电图改变虽少也可发生，此为剂量相关型反应，对某些病人可能有临床显著意义。几种5-HT3受体拮抗剂预防PONV 的疗效和安全性没有任何差异的证据。
地塞米松
地塞米松是接受强致吐的癌症化疗病人的金牌止吐药。但其止吐作用机制尚不十分清楚。 地塞米松可拮抗前列腺素或释放内啡肽，提高情绪、改善健康感、刺激食欲。由于这些原因，地塞米松被研究用于预防PONV。单个剂量的地塞米松未发现不良反应。地塞米松也可有效预防阿片类引起的恶心和呕吐。有运动病史的妇女比无此病的妇女用地塞米松更为有效。地塞米松预防PONV的止吐作用与传统止吐剂（特别是5-HT3和D2受体拮抗剂）相当。
在改善手术预后方面，地塞米松比传统止吐剂有更多好处。与对照比较，地塞米松磷酸盐8mgi.v在腹腔镜胆囊切除术前90分钟给药已证明除减少PONV发生率外，可显著减少术后疲乏、疼痛、阿片类总的需要量和C-反应蛋白水平。虽然在麻醉后监护室和住院的时间两组间无差异，但用地塞米松的病人恢复活动更快。无地塞米松引起的不良反应。
虽然8mgi.v可能是地塞米松磷酸盐预防PONV的最常用成人剂量，但最适剂量仍需确定。一项确定剂量的研究观察到2.5mg是接受大型妇产科手术病人预防术后呕吐的最小有效剂量，而后来的研究发现5mg是接受甲状腺切除术和有硬膜外吗啡引起的恶心和呕吐病人的最小有效剂量。地塞米松在麻醉诱导前立即给药而不是在接近麻醉结束时给药，预防PONV效果最好。
二 预防PONV其他需要注意的问题
麻醉剂因素  
丙泊酚作为静脉麻醉剂一批准上市，就有许多文章发表表明可使PONV显著降低。虽然其精确止吐作用机制尚未阐明，但已提出了几种机制，包括对CTZ、迷走神经核及其他涉及PONV的中心的抑制作用。动物模型表明，丙泊酚减少嗅觉皮层的突触神经传递和最后区的5-羟色胺水平。
血浆丙泊酚浓度与止吐效果之间存在相关性。 有人发现血浆丙泊酚浓度中位数为343 ng/mL 引起手术病人术后呕吐减少。在一个典型的诱导剂量后血浆丙泊酚水平维持在此止吐浓度阈值以上大约30分钟。因此，就减少病人在麻醉后监护室期间或从门诊外科出院后出现PONV的可能性而言，因其止吐作用而选择丙泊酚作为诱导麻醉的通常实践，提供给病人的利益很少。
氧化亚氮
氧化亚氮是具有镇痛、镇静和麻醉作用的常用吸入麻醉药，用于复合静脉麻醉操作中与其他吸入麻醉药联合应用。已知氧化亚氮作为单一麻醉药使用可引起恶心和呕吐。氧化亚氮也致因中耳压力变化或因扩散进入闭合腔导致的肠扩张而引起的PONV。在动物模型中，氧化亚氮活化延髓多巴胺能系统。氧化亚氮在混合吸入麻醉药中是否引起术后呕吐的问题已有广泛综述。三个系统性综述结论是高度危险病人（即接受妇产科手术的病人）全身麻醉药中去除氧化亚氮可减少术后呕吐的危险。这些综述也提示，除去氧化亚氮对恶心的影响可忽略，可增加术中觉醒的危险。
水合状态
手术后果如口渴、头晕、困倦和恶心可受手术病人手术前后的体液状态影响。术前脱水可因术前许多小时执行的术前禁食医嘱而发生。预定手术期延长的病人可发生术前脱水。输液速度高达20 mL/kg/hr的强力术中水合已表明有效防止术后恶心以及口渴、头晕和困倦。
对抗剂  
手术末常规给予抗胆碱酯酶药以对抗非去极化神经肌肉阻断剂的任何残留作用。这些药物可促进PONV，因为它们增加胃肠蠕动和胃液分泌。在实际操作中，这些作用常被同时使用的抗胆碱药物如格隆溴铵所对抗。一个关于除去对抗剂对PONV危险的影响的系统性综述发现极少有利的证据，除非用大剂量（＞2.5mg的新斯的明甲基硫酸盐）。但是，不常规给予对抗剂的担心是可能发生残存的肌肉麻痹，对术后病人施加更大的危险。
氧
有人假设，腹部手术所见的PONV的高发生率可能与手术压迫和操作引起局部组织缺血和胃肠组织释放5-羟色胺有关。 高吸氧浓度可防止手术操作引起的组织缺氧，因此防止5-羟色胺释放。有人观察到昂丹司琼不比补充80%氧效果更好。
胃抽吸
胃抽吸对减少鼻、口和咽的手术引起的PONV可能有用，这些手术中大量的血（强致吐性）可能进入胃。通过面罩的强力正压通气引起的胃胀也可引起呕吐。拔管前抽吸可减少胃胀。但一般胃抽吸没有表现出减少PONV，事实上，术后期间鼻胃管的存在可能刺激呕反射。
吸入（挥发性）麻醉药
使用吸入麻醉剂是发生术后呕吐的最强危险因素。但是此致吐作用主要是在术后早期（两小时）明显，主要取决于麻醉持续时间、特别是持续三小时以上的手术。此外，PONV与所用的挥发性药物无关。因此，不用吸入麻醉药可能比用预防性止吐药对高度危险病人避免PONV更加有效。
三 PONV的非药物和替换干预
预防和治疗PONV的非药物和替换治疗措施包括针灸、电针疗法、穴位刺激、指压按摩、经皮肤神经刺激、姜、催眠和芳香疗法。
穴位刺激
最普通的非药物干预是刺激P6（内关）穴位。 此穴位既可用侵入性刺激（插入传统的针灸针、电针疗法）也可用非侵入性刺激（指压按摩和经皮肤电刺激）。虽然P6穴位刺激防止恶心和呕吐的精确机制尚不清楚，但也提出了几种机制。刺激可能介导脑脊液中ß-内啡肽的释放，使发挥µ-受体的内源性止吐作用。或者针灸可引起seretonin传递。一项穴位刺激预防PONV的19个研究的荟萃分析，包括与止吐剂（5-HT3受体拮抗剂除外）比较，发现这些操作技术预防早期恶心和呕吐优于空白，但预防后期呕吐与空白相当。预防早期和后期呕吐与常用的止吐药相似。儿童未见利益。门诊整形手术和腹腔镜手术病人的两项研究发现，穴位刺激与i.v昂丹司琼之间疗效相当。两种干预联用比任一单独用疗效更佳。
姜
姜是用于治疗许多胃肠疾病的植物药物，包括恶心和呕吐。姜有解痉、驱风和收敛作用。动物模型中，姜辣素增进胃肠转运和拮抗回肠5-HT3受体。预防PONV推荐的剂量是术前给予姜粉1g。  
异丙醇  
异丙醇已被用做PONV的芳香治疗。异丙醇与标准治疗疗效相当而费用显著更低。但需进一步研究确定作用时间、剂量和最有效的吸入方式。异丙醇对儿童仅具有短暂的止吐作用。
薄荷油
薄荷油作为民间验方有悠久的历史。主要的活性成分是薄荷醇和薄荷酮。已有研究口服薄荷油缓解胃肠胀气、绞痛和肠应激综合征症状。动物模型表明，薄荷油减少肠对组胺、5-羟色胺、乙酰胆碱和P物质的收缩反应。少见发表薄荷油鼻给药减轻恶心和呕吐的报道。  薄荷油需进一步研究。
单用与联用止吐药预防   联合预防性止吐治疗为目前许多麻醉工作者应用。据认为，通过阻断涉及PONV的四种主要受体系统（D2、H1、M1和5-HT3）中的一种以上，对高度危险病人可增强疗效。
四 PONV的治疗
术后立即要决定给止吐药前，应当排除引起PONV的其他因素，如咽喉中的血和胃梗阻。一旦决定用止吐药，研究得最充分的是5-HT3受体拮抗剂。已发表的两个治疗PONV的荟萃分析有三个重要的发现： 第一，5-HT3受体拮抗剂治疗术后呕吐较有效，但对治疗术后恶心效果更差。第二，5-HT3受体拮抗剂几无剂量-反应关系的证据：昂丹司琼1，4，8mg；多拉司琼12.5，25，50，100mg；格拉司琼0.1，1，3mg之间疗效无差异。因此，治疗PONV所需昂丹司琼剂量远比预防剂量小。第三，尽管传统止吐药（即达哌啶醇、异丙嗪、丙氯拉嗪、甲氧氯普胺）应用广泛，但很少有资料支持它们的治疗效果。这可能是由于设计这些老药的治疗研究困难而费钱等。
一般而言，预防给予的药物不应在术后期立即作为治疗再给予，而应当给予不同药理类别（阻断不同受体）的药物。 这在一项研究中得到最好的说明，在此研究中，2199个门诊病人在全身麻醉诱导前预防性i.v给予昂丹司琼4mg。麻醉结束后两小时内若病人发生PONV或要求用止吐药，则病人随机分为接受重复剂量的昂丹司琼4mgi.v，或空白。在24小时内完全反应（无呕吐发生、不再用药、无病人撤出）的病人百分数无显著差异。而且，昂丹司琼预防用药后发生PONV的病人表现出对第二次剂量反应可能性更小。
总之，PONV的预防性止吐治疗是有效的，但高度危险病人可能需要联用药物。非药物措施也重要。如果PONV在手术后立即发生，那么应当给予与预防性药物不同类别的止吐药物。
编译自Julie Golembiewski ,et al. Prevention and treatment of postoperative nausea and vomiting. Am J Health Syst Pharm 2005,62:1247-1260.

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