诺和灵®30R Novolin® 30R与诺和锐®30 NovoMix®30

请内分泌科临床药师告知，临床用药有何不同

门冬胰岛素
（诺和锐）        起效10～20分钟        达峰时间0.5～1.5小时        持续作用时间3～4小时               
为新型快速作用的胰岛素类似物，餐前使用可模仿生理性的餐后胰岛素分泌
特点：        较普通胰岛素起效快、作用时间短，更好地模拟了生理性胰岛素分泌情况，更有效地降低了餐后血糖
        由于作用时间短而减少了使用胰岛素导致的低血糖的发生
        餐前5～10分钟皮下注射，注射后一定要进餐
       
        30％门冬胰岛素/70％精蛋白门冬胰岛素（诺和锐30）
特点：        餐时或餐后立即皮下注射，一日2次
        起效更快、峰值更高
        有效控制空腹血糖，更显著降低餐后血糖
        长期控制HbA1c水平，显著降低重度夜间低血糖风险

诺和锐30R和诺和灵30R中含速效成分与中效胰岛素的比例相同，但诺和锐速效部分是门冬胰岛素而诺和灵速效成分为人胰岛素，　诺和锐30与诺和灵30R相比，由于氨基酸结构的变化，诺和锐30比人胰岛素30R皮下注射后吸收更快，起效更快，峰值更高，而中效部分与人胰岛素30R作用相似。因此，在疗效方面，诺和锐30对餐后血糖的控制比人胰岛素30R更好，夜间低血糖的发生也更少。使用方面，诺和锐30与诺和灵30R同样需要通过皮下注射给药，但由于诺和锐30起效迅速，因此只需在进餐时皮下注射即可，而不需要像人胰岛素那样必须在餐前30分钟注射，提供了更灵活的注射与就餐时间，大大提高了患者的生活质量。

学习了谢谢

一、胰岛素治疗糖尿病的概况
胰岛素作为治疗糖尿病的重要手段，自1921 年被发现并用于治疗糖尿病以来，挽救了数以万计的糖尿病患者的生命。但胰岛素治疗尚有局限性，一种新型胰岛素—胰岛素类似物应运而生。
（一）胰岛素的结构
胰岛素是由51个氨基酸组成的双链多肽激素，分子量为5734道尔顿，A链含有21氨基酸；B链含有30氨基酸。呈酸性，等电点为5.3。不同物种的胰岛素，氨基酸序列组成不同。

（二）短、中效胰岛素治疗的问题
1、皮下注射起效时间慢；
2、作用时间长；
3、血糖波动；
4、注射胰岛素依从性差。
胰岛素做为治疗糖尿病的有效药物，存在上述诸多问题，为了解决这些问题，胰岛素类似物应运而生，临床上如何对这些类似物分类？
二、胰岛素类似物的种类
（一）速效胰岛素类似物
1、Lispro 赖脯胰岛素（insulin lispro）

1996年，Lispro由Lilly公司研发而成，是人胰岛素β链上的第28 位的脯氨酸和第29 位的赖氨酸位置互换，其他的氨基酸序列和结构没有变化，以单体的形式存在，不再容易聚集成二聚体和六聚体。
特点包括：
（1）生理浓度下不易聚合；
（2）皮下注射后吸收快；
（3）适于餐前15min内或即时注射；
（4）起效快；
（5）作用持续时间较短；
（6）中、长效胰岛素混合使用时不改变原有效能。
2、Aspart门冬胰岛素（insulin aspart，诺和锐）
1999年，Aspart在欧洲上市；2002年在我国上市，是由诺和诺德公司研发的速效胰岛素类似物，人胰岛素β链28 位的脯氨酸被天冬氨酸取代，使该胰岛素类似物不易形成六聚体。
3、Glulisine（赖谷胰岛素）

是Aventis 公司正在研发的一种新型快速作用的胰岛素类似物，赖氨酸替代β链3 位的天冬酰胺，谷氨酸替代β链29位赖氨酸，初步认为对胰岛β细胞有保护作用。
4、速效胰岛素类似物的临床应用
（1）单独使用；
（2）与NPH联合治疗；
（3）用于胰岛素泵治疗；
（4）与长效胰岛素类似物联合治疗；
（5）与口服降糖药联合治疗, 控制餐后血糖水平。
5、速效胰岛素类似物的作用特点
（1）模拟生理性胰岛素分泌，更符合生理胰岛素和血糖变化谱。
（2）起效、达峰、峰效时间更合理；
（3）胰岛素类似物皮下注射后主要以单体形式存在；
（4）皮下注射后局部吸收更快，起效时间更短；
（5）速效胰岛素类似物注射时间更灵活，有效提高患者的依从性，可根据进餐的需要即时在餐后追加使用，更好控制餐后血糖。

1、Glargine甘精胰岛素（insulin glargine ，来得时，Lantus）
是由Aventis 公司研发的长效胰岛素类似物，2000 年在美国和欧洲上市，于2003 年在我国上市。和人胰岛素的区别在于A 链的第21 位天冬氨酸被甘氨酸替代，B链C末端加上2个精氨酸残基。结构改变的结果是六聚体的结合更加稳定，吸收缓慢，无分泌峰值。
2、Detemir地特胰岛素（insulin detemir）

由诺和诺德公司研制生产，结构上去除了B30位的氨基酸，B29位赖氨酸位点上连接上1 个N-16-烷酸基的14 碳的游离脂肪酸链。Detemir 溶液在皮下不会形成沉淀，因此吸收速率恒定。
地特胰岛素作用时间延长机制：
（1）在锌离子存在的药液中，胰岛素分子以六聚体形式存在；
（2）皮下吸收缓慢；
（3）个体变异小；
（4）血浆中与白蛋白结合的Detemir复合物不能通过肾小球滤过排出；
（5）进入肝脏的时间也迟于人胰岛素。
3、WW99-S32
由Lilly公司研制，在人胰岛素B 链第29位赖氨酸上结合1个N-16-烷酸基的16 碳的脂肪酸链。在动物实验模型中，它的作用维持时间是人胰岛素的2倍，半衰期是人胰岛素的7倍，对于ww99-S32的研究有待于临床进一步观察。
4、长效胰岛素类似物的特点
（1）长效胰岛素类似物作用起效时间较慢，起效时间推迟2～4h；
（2）没有明显的峰值；
（3）作用时间持续30h；
（4）适合胰岛素的基础治疗，与速效胰岛素类似物合用控制5血糖效果良好。
（5）脂化的胰岛素在血液中与白蛋白结合，减慢胰岛素发挥作用的时间。
（三）预混制剂
1、Aspart30（诺和锐30）
是速效胰岛素类似物和中效胰岛素类似物的组合，具有速效类似物与预混剂型的优点：
（1）Aspart起效快，作用时间短；
（2）鱼精蛋白结晶体天冬氨酸胰岛素起效慢，作用时间长；
（3）可以餐前立即注射；
（4）Aspart30每天在早餐前和晚餐前各1次注射，就可以保持24h血糖水平的稳定；
（5）对餐后血糖控制更理想；
（6）对HbA1c的降低效果与NPH 胰岛素相当，甚至好于NPH胰岛素。
2、Lispro预混制剂
由Lispro和Lispro鱼精蛋白悬液（NPL）按照25:75或50:50比例混合而成，最大益处是餐后血糖得以控制，使用方便，夜间低血糖的发生率显著降低。
胰岛素类似物种类繁多，如何根据患者临床特点，选用适合的类似物治疗？使用方法和作用特点有哪些？循证医学方面有何证据提示胰岛素类似物的临床疗效？
三、胰岛素类似物的临床应用
（一）胰岛素类似物的作用特点
1、速效胰岛素
（1）皮下注射起效更快，可在餐前即刻注射；
（2）作用时间快而短，更有效地降低餐后血糖；
（3）夜间低血糖的发生率较少；
（4）免疫源性低于重组人胰岛素，故对胰岛素过敏的个体适用；
（5）可与长效胰岛素联合应用。
2、超长效胰岛素
（1）多聚体成单聚体的过程缓慢，作用时间延长；
（2）没有明显的药物浓度峰值；
（3）个体的药物动力学差异较小；
（4）与皮下连续胰岛素泵提供的胰岛素相似，提供基础的胰岛素水平；
（5）患者的血糖曲线更趋平稳，有效地降低HbAlc及空腹血糖，低血糖的发生率亦更少；
（6）不诱发胰岛素过敏，可与短效胰岛素联合应用。
基础－餐前强化胰岛素给药吸收模式模拟正常生理性的胰岛素分泌模式，符合正常生理需要的胰岛素精确释放和完美吸收。

二）胰岛素类似物的使用方法
1、速效胰岛素类似物（lispro，aspart）
（1）使用类似于普通胰岛素：注射部位对其吸收影响同普通胰岛素，研究显示腹部注射吸收速率快于三角肌和大腿内侧，同一部位Lispro快于普通胰岛素；可以静脉注射或加在液体中输入。
（2）不同于胰岛素的特点：不需要餐前30min注射，可以餐时立即注射，方便糖尿病患者使用。发挥作用快，可以用于胰岛素泵和重症糖尿病并发症的抢救，如酮症酸中毒和高渗昏迷。
2、长效胰岛素类似物（Glargine、Detemir）
（1）主要应用于胰岛素的基础治疗；
（2）1次/d注射，无时间段限制，作用持续24h；
（3）无峰谷浓度变化，类似于基础的胰岛素分泌；
（4）可作为基础胰岛素使用：适用于轻型糖尿病患者和应用短效或速效胰岛素治疗的患者；
（5）不适合应用于胰岛素泵的治疗；
（6）可以和降糖药物联合使用。
3、预混胰岛素类似物
（1）常用Aspart30和Lispro预混试剂；
（2）2次/d皮下注射，每日注射1次不能满足患者的生理需要，早、晚餐前即刻注射，勿需餐前30min；
（3）注射部位不影响疗效；
（4）两次注射的结果可以保持血糖稳定，尤其是餐后血糖的稳定；
（5）不适合应用于胰岛素泵。
（三）胰岛素类似物的临床应用类型
1、1型糖尿病
（1）速效胰岛素类似物+长效胰岛素类似物；
（2）速效胰岛素类似物+中效人胰岛素；
（3）胰岛素泵。
2、2型糖尿病，需在口服降糖药的基础上，加用：
（1）速效胰岛素类似物；
（2）长效胰岛素类似物；
（3）速效+长效胰岛素类似物；
（4）胰岛素泵。
（四）胰岛素类似物的适用人群
（1）1型糖尿病患者；
（2）血糖控制不佳的2型糖尿病患者；
（3）使用胰岛素泵的患者；
（4）无法按照医嘱保证餐前30分钟注射的患者；
（5）对胰岛素注射依从性差的患者：
（6）进餐不规律的患者；
（7）需每三餐前使用短效胰岛素的2型糖尿病患者；
（8）需对餐后血糖进行控制强化治疗；
（9）老年糖尿病患者；
（10）既往使用胰岛素频繁发生低血糖的患者；
（11）胰岛素过敏的患者。
（五）胰岛素类似物在1型糖尿病患者中的应用方法
大多数患者可按1:1剂量从普通人胰岛素转换成胰岛素类似物，1型糖尿病患者用基础量－餐时量模式开始治疗，可更好的改善血糖控制。改成胰岛素类似物治疗后可减少加餐，使生活方式更有弹性。采用胰岛素类似物治疗的患者患其他疾病或低血糖时，处理方法与使用其他胰岛素的患者相同。在监测和调整治疗时，自我血糖测定非常重要，达到和实现治疗目标需要每位患者的配合。
速效胰岛素类似物采用胰岛素泵或餐前胰岛素替代治疗，长效胰岛素类似物采用基础胰岛素治疗方案。几乎所有1型糖尿病的研究均证实，速效胰岛素类似物对餐后血糖的控制明显优于人胰岛素。针对胰岛素泵的观察中，与人胰岛素相比，速效胰岛素类似物改善HbA1 c的程度更显著。速效胰岛素类似物合理联用中、长效胰岛素能达到更理想的血糖控制水平。
Pieber等对控制良好的1 型糖尿病患者，比较睡前1次甘精胰岛素注射与每天1～2 次NPH 的疗效和安全性，结果显示：4周后甘精胰岛素降低空腹血糖及糖化血红蛋白（HbA1c）较NPH组更显著，甘精胰岛素引起夜间低血糖较少。
Lepore等人进行的一项交叉设计研究中，20例1型糖尿病患者先接受0. 3 U/kg的甘精胰岛素或NPH治疗，6～9个月后患者再接受长效胰岛素（ultralente）或胰岛素泵治疗，结果显示：1型糖尿病患者在甘精胰岛素治疗后，维持血糖水平所需的葡萄糖输注率在24小时内恒定；甘精胰岛素不产生峰值，具有与胰岛素泵相似的浓度/时间特性；与NPH和ultralent相比，甘精胰岛素的个体间变异性（按照血浆中胰岛素浓度和葡萄糖输注率的标准偏差进行计算）明显要低（P＜0. 05）。
（六）胰岛素类似物在胰岛素泵（CSII）中的应用
短效胰岛素类似物用于持续性皮下胰岛素输注，能减少低血糖的发生率。糖尿病患者随机使用人胰岛素或aspart进行为期2周的CSII治疗，结果显示：在接受泵治疗第2天，两组患者的血糖均明显下降；类似物组的早、晚餐后血糖显著低于人胰岛素组；第7天，空腹血糖和三餐后血糖在类似物组均明显低于人胰岛素组。本研究还提示aspart用于胰岛素泵治疗时，患者耐受性良好，发生严重或轻度低血糖的事件均较少。速效胰岛素类似物起效迅速，结晶少，不易堵塞导管；皮下吸收变异性小。
（七）胰岛素类似物在2型糖尿病患者中的应用方法
1、甘精胰岛素+速效胰岛素
研究比较甘精胰岛素和速效胰岛素与胰岛素泵短期强化方案治疗2型糖尿病，结果显示：甘精胰岛素配合三餐使用速效胰岛素能较快将血糖控制在理想范围，控制高血糖的天数与使用胰岛素泵效果相当，且低血糖发生率低。
采用自身前后对照方法，对13例初发2型糖尿病高血糖患者进行2周甘精胰岛素强化治疗(三餐配合使用速效胰岛素) 后，停药观察，结果显示：血糖得以较快控制，2周后C肽曲线下面积及胰岛素分泌指数明显增加，胰岛素抵抗指数明显改善。研究显示对初发2型糖尿病患者，采用短期甘精胰岛素强化治疗，可以快速、稳定控制血糖，显著改善胰岛β细胞功能和胰岛素敏感性。
2、速效胰岛素类似物+口服降糖药
与人胰岛素相比，速效胰岛素类似物可显著改善2型糖尿病患者的餐后血糖。针对口服降糖药失效的2型糖尿病研究发现：lispro +二甲双胍组疗效优于二甲双胍+格列美脲组和双相胰岛素30 /70 +睡前注射中效人胰岛素（NPH）组。
对优降糖失效的2型糖尿病患者，加用餐前速效胰岛素，对HbA1c的改善优于优降糖加中效胰岛素。2型糖尿病患者使用针对餐后血糖的药物，如速效胰岛素类似物，对于改善血糖控制非常重要。
3、甘精胰岛素+口服降糖药
甘精胰岛素联合口服药物，“一次服药，一次注射”的研究，是对2型糖尿病患者开展的一项多国、多中心、随机开放性、平行对照研究。研究中695例口服药物控制不佳的2型糖尿病患者，随机分为3组，一组睡前注射NPH，一组早晨注射甘精胰岛素，一组睡前注射甘精胰岛素，每组均于早晨口服1次3 mg格列美脲。24周的治疗期间，所有3个组HbA1c 均显著下降，早晨注射甘精胰岛素组终点时HbA1c最低，与NPH 组相比，早晨和睡前注射甘精胰岛素组夜间低血糖发生率均较低，夜间低血糖的风险分别下降56 %和42 %。
371例口服药物治疗失效的2型糖尿病患者，随机分组，一组每日1次甘精胰岛素联合口服药物（格列美脲+二甲双胍），一组每日2次预混胰岛素。24周后，甘精胰岛素联合口服药物组平均HbA1c从（8. 85±0. 98）%降至（7. 15±0. 90）% ，预混胰岛素组从（8. 83±0. 87）%降至（7. 49±1. 09）% ，降幅分别为1. 64 %和1. 31 %（P = 0. 0004）。同时检测患者基线时及研究终点时24小时内，8 个时间点的血糖水平，两组患者血糖水平均有所降低，甘精胰岛素联合口服药物组降低幅度更为明显（P＜0. 05）。甘精胰岛素联合口服药物组低血糖发生率亦显著低于预混胰岛素组：4. 07 次/（人•年）vs 9. 87次（人•年）。此研究显示口服药物治疗失效的患者，加用长效胰岛素比每日2次预混胰岛素治疗方法，能更好地控制血糖水平，HbA1c达标率更高，出现低血糖的风险更低。
4、循证医学结论
长期大量的临床应用疗效显示：
（1）速效胰岛素类似物与短效胰岛素相比，能更好地控制餐后血糖，尤其对于1型糖尿病患者更为适用。
（2）CSII中使用aspart或Lispro对餐后血糖和HbA1c的改善优于RI，且胰岛素用量较少。
（3）注射胰岛素类似物的时间灵活多变：可根据进餐需要及餐后追加使用胰岛素类似物，Lispro和aspart可用于1型和2型糖尿病的治疗，低血糖的发生显著低于短效胰岛素。
（4）胰岛素类似物在妊娠糖尿病治疗中的应用仍然较少，FDA将Lispro 划为妊娠糖尿病B类治疗药物，Aspart为C类药物。
具体见www.bashan2008.cn

学习了。谢谢了。