胺碘酮与华法林合用

一患者服用华法林2.5毫克三天后测得INR为1.14，随给予加量为3毫克，并同时给予胺碘酮0.2克，每日三次，，我查完房后，提醒医生这两个药物具有相互作用，注意监测INR，请各位同仁发表一下意见

［摘要］ 胺碘酮增强华法林的抗凝作用，延长凝血酶原时间（PT）及国际标准化比值（INR），增加出血危险。本文综述了胺碘酮与华法林相互作用的机制，并提出了两药合用时的应对策略。 　　［关键词］ 胺碘酮;药物相互作用;华法林 　　胺碘酮作为一种高效而安全的抗心律失常药物，已被广泛应用于各种心律失常的临床治疗;而华法林用于预防和治疗血栓性疾病，在心脑血管疾病中的应用也日趋增多，因此临床上常见胺碘酮与华法林合用的病例。而两药的药理特性各异，合用时，胺碘酮可使华法林浓度增加，从而延长凝血酶原时间（PT）和国际标准化值（INR），使用不当将增加出血机率 ［1～3］ 。为此，本文将国内外有关胺碘酮与华法林相互作用的报道作一综述，使临床医师能充分了解两药合用时的药理学及药代动力学变化，加强随访，及时调整药物剂量，尽可能减少或避免药物的不良事件发生。 　　1 胺碘酮与华法林的药理学特性及相互作用机制 　　1.1 胺碘酮的药理学特性 　　胺碘酮口服吸收慢，生物利用度低（35%～65%），肝内主要代谢为具有活性作用的脱乙基胺碘酮，由于其具有清除半衰期长的特点，因此个体间差异大（35～110d），达到某一剂量的稳态至少需要6个月的时间，而副作用的消失也至少需要6个月。胺碘酮及其代谢产物的血药浓度与疗效以及毒性之间的相关性都很差，因此治疗要根据病情采用个体化，与其他药物合用时，必须随时监测相关指标，以便及时发现药物之间的相互作用 ［2］ 。 　　1.2 华法林的药理学特性 　　华法林是S-和R-对映体的消旋混合物，口服后迅速完全从胃肠道吸收，与血浆蛋白大量结合，平均半衰期为35～42h，通过抑制维生素K依赖性凝血因子的合成而发挥抗凝作用，其S-华法林的抗凝作用是R-华法林的5倍，S-和R-对映体在肝内代谢有立体选择性，分别被细胞色素P450同工酶CYP2C9和CYP1A2所代谢。由于S-和R-对映体有不同的代谢途径、半衰期和作用强度，达到特定抗凝作用所需的华法林剂量个体间差异也很大，因此，其应用亦需患者的具体情况采取相应的治疗剂量，并及时监测PT和INR ［1、4］ 。 　　1.3 胺碘酮与华法林相互作用的机制 　　胺碘酮与华法林合用时，胺碘酮及其代谢产物使肝内代谢的立体选择性改变，主要通过抑制CYP2C9和CYP1A2活性，使R-华法林转化为R-1-S华法林醇，R，S-华法林氧化成酚类代谢产物的过程受影响，尤其是S-华法林转化成其主要代谢产物S-7-羟基华法林被抑制，导致血中S-华法林浓度增高;另外，胺碘酮还可引起S-和R-华法林清除率降低，从而增强华法林的抗凝作用 ［4，5］ 。NA-GANUMA等 ［6］ 进一步证实，胺碘酮的活性代谢产物脱乙基胺碘酮是CYP2C9活性的主要抑制剂，在增强华法林抗凝作用中起重要作用。也有作者 ［7］ 认为，胺碘酮主要通过非选择性降低S-和R-华法林清除率，使两种华法林的血浆浓度均显著增加，导致PT时间明显延长。 　　2 胺碘酮与华法林联合应用的结果 　　2.1 胺碘酮增强华法林的抗凝作用，导致出血事件发生 HIRMAROVA等 ［8］ 　　报道1例阵发性心房颤动患者，低剂量华法林与胺碘酮合用后，PT时间异常延长，导致严重出血。国内王湛等 ［9］ 报道1例瓣膜置换术后口服华法林每日3mg，PT保持在25s左右，无出血症状，患者因心房纤颤口服胺碘酮0.2g，2次/d，出现齿龈渗血，经调整两药用量后，PT由39s降至25s，INR由8.0降至3.8。由上述情况看出，胺碘酮可增强华法林的抗凝作用，华法林和胺碘酮的联合应用不是简单的将两药单独使用的用法叠加，否则将可能出现出血症状。 　　2.2 胺碘酮影响华法林剂量指数（WDI） 　　LEE ［10］ 等回顾性总结127例行心脏瓣膜置换术后口服华法林的患者，为提高检测华法林的敏感性，测定华法林的WDI，即服用华法林后第一次的INR除以前三天华法林口服的平均剂量，结果发现同时合用胺碘酮患者的初始WDI显著高于未合用者，说明胺碘酮是影响WDI的因素之一。 　　2.3 两药联合应用增强抗凝作用与两种药物的剂量、浓度呈显著相关性 　　KERIN等 ［11］回顾性分析8例胺碘酮与华法林联合应用患者，胺碘酮维持量为200～400mg/d，华法林均值量为5.99mg/d，基础PT均值19.8s。1周后，PT达25.2s;第2周，华法林减至4.74mg/d，PT为23.8s，2周内PT值延长超过15%，平均升幅为44%（22%～108%），华法林剂量平均减幅需要35%（25%～50%）;第四周，华法林剂量减少到4.12mg/d，PT为21.2s。 　　根据测得的8例患者的PT值，及时地减少华法林 用量，无出血并发症发生。由此看出，两药合用时，为达到各自的疗效，同时又无出血并发症的发生，华法林剂量与单独使用时相比需减少25%，ALMOG等 ［12］ 也认为胺碘酮可增强华法林的抗凝作用，且与两种药物的剂量、浓度呈显著相关性，两药合用时华法林血浆清除率平均下降59%。SANOSKI等 ［12］ 对43例华法林和胺碘酮合用患者进行了1年的观察，期间不断调整华法林剂量，使多数患者的INR能维持在2～3之间，有5例（12%）出现轻度鼻衄或齿龈出血。口服胺碘酮前，华法林每日的平均剂量为（5.2±2.6）mg，服用胺碘酮1周负荷量为平均每日（909±256）mg。1周后胺碘酮降至（327±186）mg。1周及2周后，华法林每日需要量分别下降至（4.3±2.7）mg和（3.5±2.3）mg;4周及7周后分别显著降至（3.3±1.5）mg和（2.9±1.7）mg。1年后胺碘酮维持量为（246±83）mg，华法林为（4.2±1.7）mg。其中两药相互作用的高峰出现在第7周，华法林平均最大降幅为44%。胺碘酮每日维持剂量为400、300、200和100mg时，华法林每日剂量降幅分别约为40%、35%、30%和25%。由此看来，两药的相互作用与胺碘酮的维持剂量呈显著相关性。 　　3 胺碘酮与华法林合用时注意事项 　　综上所述，胺碘酮和华法林合用时，抗凝作用明显增强，使PT及INR升高，出血机率增加，因此，临床医师必须认识到:（1）两药合用是使出血机率增高的一种危险的组合 ［7］ ;（2）两药合用时，抗凝作用的增强与药物的剂量、浓度呈显著相关性，应当减少华法林的用量;两药长期合用时，尽可能减少胺碘酮的维持剂量 ［8～12］ ;（3）胺碘酮的半衰期长，个体差异大，两药合用时需要长期随访及监测胺碘酮的血药浓度、PT和INR ［2］ 。 　　［参考文献］ 　　［1］HIRSH J，FUSTER V，ANSELL J，et al.American heart asso-ciation/American college of cardiology foundation guide to war-farin therapy［J］.Circulation，2003，107:1692-1711. ［2］GOLDSCHLAGER N，EPSTEIN A E，NAXXARELLI G，et al.Practical guidelines for clinicians who treat patients with amiodarone［J］.Arch Intern Med，2000，160（12）:1741. ［3］FRISHMAN W H，SONNENBLICK E H.Cardiovascular phar- macotheraoeutics［M］.Mc Graw Hill，1997，301-303. ［4］BAUMAN J L，SANOSKI C A，CHAN L T.Pharmacokinetic and pharmacodynamic drug interaction with antiarrhythmic agents ［J］.Cardiol Rev，1997，5:292-304. ［5］HEIMARK L D，WIENKERS L，KUNZE K，et al.The mech-anism of the interaction between amiodarone and warfarin in hu-mans［J］.Clin Pharmacol Ther，1992，51（4）:398-407. ［6］NAGANUMA M，SHIGA T，NISHIKATA K，et al.Role of desethylamiodarone in the anticoagulant effect of concurrent amio-darone and warfarin therapy［J］.J Cardiovasc Pharmacol Ther，2001，6（4）:363-367. ［7］O′REILLY R A，TRAGER W F，RETTIE A E，et al.Inter- raction of amiodarone with racemic warfarin and its separated enantiomorphs in humans［J］.Clin Pharmacol Ther，1987，42（3）:290-294. ［8］HIRMEROVA J，SUCHY D，MADR T.Dlouhotrvajici lekova interakce warfarinus amiodaronem.［Long-term drug interaction of warfarin with amiodarone］.Cas Lek Cesk，2003，142（1）:39-42. ［9］王 湛，安丽敏，吴晓辉，等.华法林和胺碘酮合用引起凝血功能障碍一例［J］.中国心脏起搏与心电生理杂志，2002，16（1）:77. ［10］LEE J，LEE B，KIM K，et al.Factors affecting warfarin ther-apy following cardiac valve surgery［J］.Ann Pharmacother.2002，36（12）:1845-1850. ［11］KERIN N Z，BLEVINS R D，GOLD L，et al.The incidence，magnitude，and time course of the amiodarone-warfarin interac-tion［J］.Arch Intern Med，1988，148:1779-1781. ［12］ALOMG S，SHAFRAN N，HALKIN H，et al.Mechanism of warfarin potentiation by amiodarone:dose and concentration de-pendent inhibition of warfarin elimination［J］.Eur J Clin Phar-macol，1985，28:257-261. ［13］SANOSKI C A，BAUMAN J L.Clinical observations with the amiodarone/warfarin interaction:dosing relationships with long-term therapy［J］.Chest，2002，121:19-23. 　　（解放军第四一一医院，上海 200081）《海军医学杂志》 2006 年 9 月 第 27 卷 第 3 期

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