第一届重症感染暨AIM中国行高峰会纪要

第一届重症感染暨AIM中国行高峰会纪要
   2007年12月1-2日,住友制药第一届重症感染暨AIM中国行今日之声高峰会在北京成功召开。会议由汪复教授和王爱霞教授担任主席,主会场特地邀请感染控制学会(AIM)的3位教授David L. Paterson、Jeffrey Lipman和Herman Goossens分别做了精彩报告,探讨了严重感染如院内感染的治疗模式,同时具体介绍了粒缺发热的处理方案,报告主要内容刊登如下。

       粒缺发热患者的管理

    澳大利亚昆士兰大学 David L. Paterson

     粒缺发热初始抗生素治疗

     粒缺发热患者在抽取血标本后应当立即开始经验性抗生素治疗,而不是得到阳性培养结果后再开始。

     对于粒缺发热患者的初始抗生素治疗,目前尚没有可适用于所有患者的方案。应该根据所在病房细菌耐药情况、药物敏感性、以往使用的抗生素以及患者以往的感染病史来选择抗生素。

     美国感染病学会(IDSA)指南推荐头孢吡肟、头孢他啶、美罗培南或亚胺培南等作为单药治疗的选择。另外也推荐上述药物与氨基糖苷类合用。

     1. 了解病原菌耐药情况

     医生首先应该了解所在病房的细菌耐药情况,并通过临床微生物室的血液培养结果了解1年内的微生物感染情况,并根据药敏情况对抗生素进行分类。

     根据Paterson教授所在病房过去1年中主要的菌血症情况(表1),替卡西林/克拉维酸对多数病原菌的作用并不好,对绿脓杆菌的敏感率仅61%,对大肠杆菌也只有70%,而美罗培南和哌拉西林/他唑巴坦的作用则较好。2007年Lancet发表的荟萃分析也表明,头孢吡肟的疗效与对照药相比不具有优势,较其他抗生素有更高的病死率,不应再选择其作为经验性治疗粒缺发热患者。

     几年来绿脓杆菌成为最重要的导致粒缺发热患者菌血症的病原体,正确的初始治疗非常重要。得到药敏结果之后的抗生素治疗平均会延迟3~4天。CART分析表明,绿脓杆菌感染患者,早期和延迟治疗的折点是52小时,二者30天病死率分别为19%对44%,早期治疗显著优于延迟治疗。Micek ST等的研究也同样表明,第1天正确的初始治疗较错误的初始治疗病死率有显著差异(17.8%对30.7%)。

     2. 如何提高经验性治疗的有效性?

     初始治疗首先应使用有抗假单胞菌活性的β内酰胺类作为核心药物,但前1个月使用过β内酰胺类或药敏结果有β内酰胺类耐药、或所在病房有β内酰胺类耐药情况时,可以合用氨基糖苷类。如果怀疑绿脓杆菌感染,可以经验性选择哌拉西林/他唑巴坦、头孢他啶、碳青霉烯类如美罗培南作为第1天的抗生素治疗。

     (1)哌拉西林/他唑巴坦适用于经验性初始治疗吗?

     他唑巴坦对绿脓杆菌产生的很多β内酰胺酶不具有抑制活性,并不能增加对绿脓杆菌的抗菌活性。哌拉西林/他唑巴坦对肺炎克雷伯杆菌抗菌作用更好,更适于经验性治疗后对敏感性菌株的更窄谱的治疗。

     实验室检测报告,绿脓杆菌菌血症患者对哌拉西林/他唑巴坦敏感,但临床却无效。其原因是4.5 g q8h给药(表2),在最低抑菌浓度(MIC)=64即可判断为敏感,但此时的T>MIC的概率只有1%,因此如果不知道病原菌的MIC,很有可能这样的给药方案落在16~64不能达到T>MIC的范围(概率为65%、21%、1%),因此导致治疗无效。

   

     分析表明,哌拉西林/他唑巴坦对23%检测株的MIC为16~64,而临床医生却并不清楚这一点。因此需要向实验室了解严重的绿脓杆菌感染患者的MIC结果,并据此调整给药方案,或将来由临床实验室标准研究所(CLSI)修改其折点。

     (2)美罗培南

     绿脓杆菌对碳青霉烯类的耐药机制包括膜孔蛋白缺失、外排泵的上调,以及产生β内酰胺酶如金属β内酰胺酶(MBL)或可以破坏碳青霉烯的新型碳青霉烯酶KPC。碳青霉烯类的两个药物在对绿脓杆菌的抗菌活性方面,美罗培南的MIC90明显低于亚胺培南(0.5对2)(Aranza-Torres ICAAC 2007)。

     法国有研究比较美罗培南1 g每6小时连续输注与每6小时输注30分钟的区别,表明连续输注的临床有效率显著高于间断输注的给药方法(90.5%对59.6%,非随机试验)。

     延长输注时间可以减少耐药的出现。既往治疗耐药出现率为25%~40%,而延长输注时间的方法耐药出现率为10%。因此,在使用碳青霉烯类治疗严重的绿脓杆菌感染时,应尽可能延长输注时间,以减少筛选出绿脓杆菌耐药的可能性。

     (3)β内酰胺类联合治疗

     近期的一些临床研究以及荟萃分析结果并未发现联合治疗的优势。氨基糖苷类的毒性与疗程有关,联合治疗不能用太长时间,一般使用时间不应超过1周。

     然而,指南对于粒缺发热经验性治疗的推荐中仍然包括联合治疗。

     (4)万古霉素

     EORTC研究表明,在初始经验性治疗中不必加用万古霉素。但是对于某些患者如临床怀疑严重导管相关感染、已知有MRSA感染、低血压或其他心血管损伤的患者,则应加用万古霉素。

     根据血培养结果调整治疗

     经验性治疗2~3天后,如果血培养结果阴性,而患者仍处于粒缺状态,则应继续β内酰胺类单药治疗。病情不重的患者可口服环丙沙星/克拉维酸。在中国由于严重耐药,喹诺酮类药物可能不适用。如果患者的粒缺状态恢复,并且体温正常,则可停药。

     如果血培养结果阳性,则需根据药敏结果采用最窄谱的药物,继续静脉输注最少7天,当粒细胞计数恢复,并且体温正常时再停药。

     Paterson与Goossens等进行的研究表明,产ESBL的克雷伯杆菌感染,使用碳青霉烯类如美罗培南等进行抗菌治疗的患者14天病死率最低。

       抗生素敏感性监测研究的价值

    比利时安特卫普大学 Herman Goossens

     G-菌对β内酰胺类抗生素的耐药机制

     G-菌院内感染中,β内酰胺酶的产生是主要的耐药机制,导致细菌多重耐药。产ESBL会导致医疗费用增加、延长住院时间及高病死率。在一项对产ESBL大肠杆菌、肺炎克雷伯杆菌和变形杆菌的血行性感染分析中,比较不同种类抗生素治疗21天时的病死率,结果表明,碳青霉烯类治疗的病死率最低。Goossens教授推荐治疗上述感染应选择使用碳青霉烯类(表3)。

     抗生素敏感性监测

     目前已进行了多项大型全球性敏感性调查。

     MYSTIC计划起自1997年,是一项国际长期抗感染药物敏感性调查,在32个国家130个中心开展。参加的医学中心均可使用碳青霉烯类(美罗培南)进行治疗,同时测定了其他多种广谱抗生素,重点是监测ICU、血液肿瘤科的患者。还有2004年启动的TEST研究和1997年启动的SENTRY研究,均为全球多中心研究。

     MYSTIC分析表明,美国和欧洲产ESBL的大肠杆菌流行性逐年增加。而在TEST研究中,亚太地区和拉丁美洲的ESBL流行性相对高于欧洲和北美。并且SENTRY研究表明,亚太地区初筛大量阳性(未做确认试验)。

     药敏监测表明,在欧洲,病原菌对碳青霉烯类药物的敏感性为100%,是最敏感的抗生素。东南亚的结果也相似,美罗培南100%,亚胺培南次之,为99.7%(表4)。

     对克雷伯杆菌ESBL的检测发现,欧洲较美国严重(MYSTIC),而亚太地区中印度最严重,约为70%。同样,亚太地区如中国大陆、韩国和中国香港的很多样品初筛后未做确认试验,因此结果可能有折扣。

     肺炎克雷伯杆菌和产AmpC酶的肠杆菌对于碳青霉烯类都有很好的敏感性,欧洲为100%,亚太地区也类似。

     碳青霉烯类在新治疗方案中的地位

     目前抗生素耐药快速增多已成为临床、流行病学和微生物学中最复杂和迫切的问题。抗生素耐药导致治疗不恰当,使病死率升高。院内感染的新治疗方案应该考虑当地病原体的分布情况及药敏特点,而碳青霉烯类抗生素美罗培南等在新治疗方案中具有重要地位。

   
        GO HARD GO HOME——院内感染的早期优化治疗

    澳大利亚昆士兰大学Jeffrey Lipman

     正确的初始治疗及降阶梯治疗

     目前越来越多的证据表明,对于严重感染的患者,最初采用正确的抗生素治疗能够极大地改善预后。PROWESS研究表明,只要最初用对了抗生素,其好处超过重组人活化蛋白C(rAPC)的作用。Fraser等调查了3个国家的920例患者30天的病死率:319例为不正确初始抗生素治疗,病死率为20%,与正确初始治疗相比(病死率为11%),具有显著差异。

     经验性抗生素治疗不仅要正确还要及时,在研究中发现,每延误0.5~1小时都有可能增加病死率(图1)。绿脓杆菌血行性感染患者,抗生素应用延误2天以上的病死率显著升高。

   

     因此,正确的抗生素初始治疗可以拯救更多的生命,并且较ICU的其他措施如给予rAPC、严格血糖控制、小剂量激素、混合静脉氧监控等更有效,并且一定要及时启动治疗。

     抗生素治疗的疗程

     一项研究表明,对于27例呼吸机相关性肺炎患者,正确应用抗生素后,下呼吸道分泌物的细菌菌落计数在6~8天后下降至一个平台,白细胞计数也在约6~8天恢复至正常,患者最高体温和氧合指数也大概在8天左右转变为正常。

     法国的一项前瞻性随机多中心试验比较抗生素治疗短疗程(8天)和长疗程(15天)的差异,观察28天病死率和再发肺部感染及抗生素使用情况,表明两种疗程患者存活率无显著差异。另一项ICU肺部感染短程经验性抗生素治疗的单中心研究,入选临床肺部感染评分(CPIS)≤6的患者,病情不是最重,分为标准治疗组和环丙沙星3天治疗组,结果表明两组ICU病死率没有差异,但是短期治疗组ICU住院时间短于长期治疗组,并且30天病死率也低于标准治疗组。

     目前,应用短期抗生素治疗已成为一个国际趋势。应尽可能缩短疗程,在控制感染灶的前题下,用药时程尽量小于7天。

     抗生素的药代动力学和药效学(PK/PD)

     抗生素分为时间依赖性和浓度依赖性两种。时间依赖性抗生素如β内酰胺类抗生素,延长T>MIC的时间,则抗菌效果更好。浓度依赖性抗生素如庆大霉素或氨基糖苷类,增加剂量,杀菌效果将逐渐增加。

     一项体外研究:不同浓度美罗培南在不同肌酐清除率的情况下,对两株绿脓杆菌耐药产生的影响。在谷浓度(Cmin)/MIC<1.7时,会选择出耐药株,而Cmin/MIC>6.2或加用妥布霉素,则会避免耐药株出现。

     美罗培南治疗大肠杆菌, T>MIC 40%以上能达到对细菌很好的疗效。体内试验也有同样的结果(图2)。部分ICU患者由于肌酐清除率增加、同时分布容积增加,可能导致血药浓度低,这样细菌会更易产生耐药。

   

     在使用碳青霉烯类抗生素时要尽可能延长血药浓度高于MIC的时间,并保持在40%以上。某些临床上看上去正常的患者,其肌酐清除率可能很高,治疗时使用的抗生素应足量且不会引起不良反应。考虑到碳青霉烯类的药动学(PK)特征基本相似,均经肾脏排泄,而美罗培南的特点是可以大剂量安全使用,但过量的亚胺培南则将导致不良反应如痉挛发生率增高,所以,在Lipman教授所在医院ICU首选美罗培南。

     Go Hard Go Home

     治疗感染尤其是重症感染的策略已经有了完全不同的改变,强调在最早的时间用最正确的抗生素,并且尽快改用窄谱抗生素,尽可能短程治疗(表5)。

     关注重症感染

     王爱霞教授和汪复教授总结道:尽管目前抗生素越来越多,但是细菌通过各种机制产生耐药的情况也越来越多。在严重感染的治疗方面要注意:① 首先采取各种办法获得病原菌资料;② 立即开始经验性治疗,越早越好;③ 参考各种抗生素的PK/PD特点选用正确的抗生素,给药方案中也要注意根据药物时间依赖性或浓度依赖性的不同性质,使用不同的方案,浓度依赖性药物剂量要大,时间依赖性要保持T>MIC以上的时间长;④ 尽可能缩短给药疗程。

     本次会议主要阐明了严重感染的抗生素治疗包括粒缺发热患者的处理,有些现行治疗模式可能需要进行适当改变,会议内容对于中国的抗菌治疗有很大启发。


中国医学论坛报网
沐雨 整理    责任编辑 张力
http://www.cmt.com.cn/article/071220/a071220b1401.htm

最早的时间用最正确的抗生素,并且尽快改用窄谱抗生素,尽可能短程治疗.
是重症感染的策略已经有了完全不同的改变,目前还有新的理念吗?