流感嗜血杆菌肺炎——病原学地位及临床特点

流感嗜血杆菌肺炎——病原学地位及临床特点  
上海交通大学附属儿童医院    车大钿
【流行概况】
b型流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae type b, Hib)主要引起儿童肺炎(约占所有儿童肺炎的20%)和脑膜炎(Hib脑膜炎居细菌性脑膜炎的首位, 婴幼儿易感性高,发病年龄主要集中在5岁以下,尤其是2岁以下)。每年全球有至少300万严重病例发生,其中约38.6万例死亡。
人类是Hib惟一已知的宿主。Hib较广泛地寄居于正常人的上呼吸道, 该病主要由呼吸道分泌物通过空气飞沫和密切接触进行传播。在咽喉部获得感染, 可导致咽喉无症状携带,并可持续数月, 在感染者中少数人发生侵袭性疾病。病毒性上呼吸道感染由于呼吸道分泌物增多亦可促进Hib的传播。Hib 感染疾病冬季发病较高, 夏季较低。嗜血杆菌在呼吸道成功定植并继发引起呼吸道感染的原因, 主要与环境温度、呼吸道黏膜的特异性免疫功能以及菌株自身抗原性强弱等因素有关。寒冷季节一方面使人们的户外活动大大减少; 另一方面, 冷空气的吸入在一定程度上削弱了呼吸道黏膜的非特异性免疫功能, 使纤毛活动下降, 影响分泌物的排除。这些因素均有利于嗜血杆菌在呼吸道黏膜成功定植, 从而使感染相应高发。
【流感嗜血杆菌在肺炎病原学的地位】
流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae，HI) 是小儿CAP的重要病原菌，根据荚膜多糖抗原结构，H1分为a、b、c、d、e、f 6个血清型，其中以b型致病为最强，次为f型，在儿童致病的还有NT型(不定型)。正常人鼻咽部HI带菌率达25％ ～40％，婴幼儿可高达50％以上，大多是无荚膜型菌株。HI在小儿引起肺炎的年龄人群是婴幼儿以及有基础肺部疾病的。迄今，HI致病毒力与血清型别间的关系尚无明显的变迁。HI对氨苄西林的耐药，关系到治疗学中抗生素的优选。耐药现象始于1972年欧洲的报道， 目前西方国家平均耐药率20％ ～40％ ，而在韩国高达58％ ，中国台湾地区56％。我院2000—2002年资料显示，Hi总分离率27．5％，Hib占21％ ；氨苄西林的耐药率分别是9％ 、10．3％和15％ ，2005年监测资料已达21．4％ ，耐药率逐步上升的趋势值得引起注意。从HI耐药机制看， 目前仍以产B内酰胺酶为主， 占95％以上，且主要是TEM_1型酶，HI耐药机制尚无变迁迹象。
【流感嗜血杆菌肺炎的临床特点及治疗】
    流感嗜血杆菌肺炎可为局限性(节段性或大叶性肺炎)或弥散性(支气管肺炎),易并发于流感病毒或葡萄球菌感染病人,起病较缓,病程亚急性.临床及X线所见似肺炎球菌肺炎，但有以下几个特点值得注意：1.有痉挛性咳嗽，似百日咳，有时像毛细支气管炎；2.全身症状重，中毒症状明显；3.白细胞增高明显，有时伴淋巴细胞相对或绝对升高;4.胸片可呈粟粒状阴影,常于肺底部融合;5.小婴儿多并发脓胸,心包炎,败血症,脑膜炎及化脓性关节炎;5.易后遗有支气管扩张症。　针对HI的产B内酰胺类致耐药，推荐使用广谱青霉素及其酶抑制剂的复合制剂，如阿莫西林／克拉维酸或氨苄西林／舒巴坦，也可选择对B内酰胺酶稳定的第2代以上的头孢菌素。
【预防控制措施】
一、哺乳喂养
哺乳喂养对< 6 月龄儿童提供> 90%的保护率,提示乳汁中抗体对鼻咽定居Hib可能有影响。
二、被动免疫
用超免疫球蛋白制剂作被动免疫疗法, 对高危婴儿侵袭性Hib疾病可提供长达4个月的保护期。
三、化学预防
抗生素疗法可消除口咽部携带Hib。在美国等地, 利福平20 mg/kg口服, 每天一次, 连服4 d, 最大剂量600 mg/d, 一个月以下新生儿剂量减半, 可降低6倍以上续发感染的风险, 预防与侵袭性Hib疾病儿童密切接触者中的续发病例。
四、菌苗预防
1.国外免疫接种现状
世界卫生组织(WHO)已将Hib结合疫苗纳人了扩大免疫规划(EPI)，目前全球已有包括美洲、欧洲大部和澳洲在内的90多个国家将Hib疫苗纳入儿童免疫规划，另有十多个国家在全球疫苗与免疫联盟(Gay1)的资助下开展Hib疫苗的接种。证明Hib结合疫苗对预防严重的
Hib引起的疾病十分有效。芬兰1988年开始接种疫苗，到1990年Hib疾病发病率降低了90％ ，并且已多年未发现Hib引起的脑膜炎；瑞典1992年开始接种疫苗，1994年Hib疾病发病率下降了92％ ；美国自从1988年使用Hib结合疫苗以来，1993年在<5岁儿童中Hib侵袭性感染的发病率下降了95％ 。另有研究表明，在83％完成了疫苗接种的人群中，其Hib侵袭性疾病和Hib肺炎的有效保护率分别为94．7％ 和100％。在美国和英国的多项类似研究结果均表明，达到80％的人群接种率就可获得群体免疫效果，形成的“人群免疫屏障”使未接种疫苗的儿童也受到了保护。
2． Hib疫苗的分类，适用范围和保护人群
（1）提纯的Hib荚膜多糖(PRP疫苗)
Hib的荚膜多糖主要成分是是Hib的主要毒力因子之一，具有较好的免疫原性。Hib荚膜多糖疫苗，即为提纯的多聚核糖基核糖醇磷酸盐(Polyribose ribitol phosphate，PRP)制备而成，能激发机体产生保护性抗体。但由于多糖属于T细胞非依赖性抗原，在免疫系统机能发育尚不完善的2岁以下婴幼儿中，不能刺激机体产生抗体，所以抗体的产生与年龄具有相关性，2岁以上儿童接种疫苗后可产生抗体，但维持时间较短，一年后抗体水平即降低到相同年龄对照组的抗体水平，小于24个月的儿童根本没有反应，并且重复接种也无加强反应。由于PRP无法保护高发年龄段即18个月以下婴幼儿，随着Hib结合疫苗研制成功，PRP已经被Hib结合疫苗所取代。
（2） Hib结合疫苗
    Hib结合疫苗是将PRP以共价键的方式结合到具有免疫原性的蛋白载体上，使半抗原变成完全抗原，从而使T细胞非依赖性抗原转变成T细胞依赖性抗原，诱生针对PRP的T细胞依赖的B细胞免疫应答，不仅激发体液免疫，还能引起细胞免疫，同时产生免疫记忆。这样不仅能使婴幼儿对疫苗产生强的免疫反应，而且再次接种也能加强反应。
（3） 以白喉类毒素蛋白为载体的结合疫苗
    PRP.D是将PRP与白喉类毒素载体相连，1987年美国应用该疫苗用于预防Hib感染。大量接种后表明，PRP．D的保护效果同样与年龄有关。对成人和较大儿童首次接种后即可产生高的抗体水平，与其它结合疫苗的反应几乎没有区别，而在儿童，尽管与PRP相比产生的抗体水平较高，但产生的抗体在3～l2个月内迅速下降，并且加强接种仍不能提供持久的保护作用，特别是对于小于6个月的婴儿来说，免疫反应与其它结合疫苗相比要弱得多。由于该疫苗在小于18个月龄的儿童中免疫原性不理想，许多国家仅批准PRP．D用于18个月
龄以上儿童，目前该疫苗已不再使用。
（4） 以减毒的白喉类毒素CRM197为载体的结合疫苗(Hib．OC)
    Hib OC于1990年开始使用，Hib.OC与其它结合疫苗不同的是该疫苗由非常短的PRP寡糖通过共价键与无毒突变白喉类毒素(CRMl97)相连。该疫苗对较大儿童或成人具有较好的免疫原性，对18个月以下的婴幼儿虽然免疫反应较低，但1或2剂加强免疫可诱导出高滴度的抗体，在加强免疫后抗体水平可维持较长时间，并且抗体量要高于PRP.D或PRP．OMP产生的抗体，与PRP.T产生的抗体几乎相等。
（5） 以B群脑膜炎双球菌外膜蛋白为载体的结合疫苗(PRP.OMP)
     PRP.OMP是PRP与B群脑膜炎球菌外膜蛋白的结合疫苗。PRP.OMP与其它结合疫苗相比，免疫反应受年龄影响较小，对所有年龄组都有较好的免疫原性。PRP．OMP是所有结合疫苗中唯一对新生儿首剂后产生强免疫反应的疫苗。
（6） 以破伤风类毒素为载体的结合疫苗(PRP．T)
     PRP.T是将PRP与破伤风类毒素偶联而成。对于成人和儿童，单一剂量的PRP.T即显示出良好的免疫原性。2-4个月的婴儿对初次免疫无反应，但在一或二剂加强免疫后可激发较高的抗体。有研究表明，在完成三剂接种后，PRP.T所产生的免疫反应最强，其抗体持续时间较长。
3．疫苗注射时间
    Hib疫苗基础免疫年龄与DPT相同，第1针可在6周龄时接种，然后再接种第2、3针，各针间隔至少4～8周;许多发达国家在儿童出生后第2年(l2-l8月龄)还给予1针加强接种，以提供更好的保护。
    >12月龄儿童，若未完成基础免疫，仅接种1针即可得到保护。
>24月龄儿童不开展接种，但对诸如人类免疫缺陷病毒感染者、免疫球蛋白缺乏者、接受造血干细胞移植者、患恶性肿瘤接受化疗者等发病风险较高的人群若以前未接种过疫苗可接种l针Hib结合疫苗。

流感嗜血杆菌肺炎(hemophilusinfluenzapneumonia)是由流感嗜血杆菌引起的肺部炎症。过去认为本病在成人中罕见，主要发生在6个月～5岁的婴幼儿，常并发化脓性脑膜炎。近年来，流感嗜血杆菌在成人肺炎中地位为临床所认识，据统计10%～20%的社区获得性肺炎由流感嗜血杆菌引起，33流感嗜血杆菌肺炎%～65%的医院内肺炎首先是鼻咽部流感嗜血杆菌内源性吸入作为始动菌，继发其他革兰阴性杆菌感染而致。起病前有上呼吸道感染史，表现为发热、咳嗽、咳脓性痰、呼吸急促、发绀。与一般肺炎相似，呼吸音低，闻及湿啰音，少数并发脓胸，时有胸腔积液体征。