重视药物性肝病

重视药物性肝病(转自中国医学论坛报)
南京军区上海肝病研究中心     陈成伟

    目前人类正暴露于6万种以上化学物质的威胁下,药物性肝病(DILI):约占黄疸住院病人的2%~5%,占所谓“急性肝炎”住院病人的10%,占老年肝病的20%以上。其诊断和治疗正面临种种困惑。2007年年底刚刚成立的中华肝脏病学分会药物性肝病学组组长陈成伟教授本期特别为我们精心组织了药物性肝病专题。陈教授强调,面对困难,我们更要——
   尽管临床上药物性肝病(DILI)屡见不鲜,但尚未引起人们和临床医师足够和广泛的重视。在欧美国家DILI约占急性肝功能衰竭病因的30%~40%。在美国,36%的DILI为非类固醇类抗炎药引起,特别是对乙酰氨基酚,临床上实际发生的DILI病例数远较报道的病例数多。
    DILI:分类与机制   
DILI被分为可预测性和不可预测性两类,前者主要是药物直接毒性作用所致。近年来,由于对新药的筛选越来越严格、对药物不良反应的监测更加严密,临床上直接肝细胞毒性药物引起的肝病比例有所下降。不过,每年仍有一种或更多很有前景的新药被撤销,原因在于,几千人的Ⅲ期临床试验中或者更大规模的Ⅳ期临床试验中往往罕见药物所致肝脏毒性,但上市后经大量患者应用后,肝毒性就暴露了。曲格列酮等因导致急性肝损伤甚至肝衰竭,上市后被注销就是典型的事例。
    除对乙酰氨基酚外,一些抗癌制剂、少数植物或生物碱以及抗生素,对绝大多数人是安全的并无肝毒性,但却可以引起很少量(1/万~1/100万)个体肝脏损害,这就是多数DILI的不可预测性和特异质性。
    DILI的机制可归纳为(1)药物的直接损伤,(2)免疫(过敏)特异质机制损伤,(3)代谢特异质机制损伤,(4)氧应激损伤。其中,氧应激损伤均参与以上三种机制的作用,最近认识到宿主体内的炎症反应可能激发特异质性药物性肝病。这些机制均应得到深入研究并引起人们足够的注意。
    目前还没有较成功的动物模型可用来研究特异质DILI。人类不宜被当作研究对象,因为他们对药物的毒性易感只是很偶然的。因此,研究特异质药物性肝损害最好的模型是既往有DILI的极少数人群。
    2003年成立的国际性药物性肝损伤网络(DILIN)专门研究药物性肝损伤问题,其宗旨为(1)为临床曾有明显药物性肝损害并且愿意接受随防和参加相关研究的患者建立档案;(2)研究探索诊断药物性肝损害的更好方法;(3)向科研组织提供志愿登记参加将来研究的患者的基因组DNA、血清和永生化淋巴细胞。这将推动全世界DILI的研究进展。

    DILI诊断:困惑与发展       
    长期以来,DILI的诊断一直存在困惑,一方面其发病时间存在很大差异,临床表现与用药关系也常较隐蔽,容易被临床医师忽视。另一方面,由于历史原因,消化科医生临床遇到ALT增高的病人均以“病毒性肝炎”为由转向感染科,而感染科医生的诊断兴奋点又在常见的病毒性肝炎,或所谓的病因未定的病毒性肝炎,常忽视药物性肝炎的存在。再者,至今确实没有一个很好的确诊方法和非常规范可靠的诊断标准。此外,对药物不良反应的评价仍存在很大争议,评价术语尚无确切限定,常用如符合(compatible)、提示(suggestive)和无结论(inconclusive)等,使其重复性差。
    尽管如此,近二十多年来有关药物性肝炎的诊断方法及标准还是不断得到修正、演变和发展。1978年日本“肝和药物”研究会首先提出了药物性肝病诊断标准。1988年,Danan提出新的方案(欧洲),但该方案比较烦琐,实际操作有些困难。1993年,国际共识会通过改良Danan方案,该方案被多数国家沿用至今。1997年,Maria提出较简捷改良方案,以期进一步提高诊断的准确性和可操作性。
    2001年Lucence等回顾性评价了Danan和Maria诊断标准各自的优点与缺点,发现完全符合率仅18%,一级不符合率占47%,二级不符合率达83%。以上两表对免疫机制引起的药物性肝损害评价相关性较好,对假定是特异质代谢机制引起的肝损害评价差异较大,对暴发性肝功能衰竭或死亡病例的评价也大相径庭。一般认为Danan诊断表似有较强的辨别能力,评价结果更接近一般临床判断和专家意见。Maria诊断表虽简单易行,但对长潜伏期药物反应、胆汁淤积型肝损伤以及停药后演变为慢性或死亡病例等的评价尚嫌不足。
    2004年的日本消化疾病周会议上,日本肝病学会提出了新方案,该方案在1993年Danan方案基础上增加了药物淋巴细胞刺激试验(DLST)。
    当前,在无特异性诊断标志情况下,诊断还多依靠临床医生的逻辑推理,即诊断可信度有赖于证据力度和排除其他疾病,寻找可能为DILI的阳性特征,必要时对组织学进行评估(对非典型和长潜伏期者缺乏帮助)。
    对任何出现黄疸或肝生化指标异常者均应仔细询问其工作或生活中是否接触过化学物质,是否服用过处方药或非处方药,是否服用过保健药或中药,这一点非常重要。在应用新药期间如出现ALT异常增高,应重点考虑药物引起的反应,此外极度升高的ALT有助于与病毒性肝炎鉴别。
    在我国,当务之急仍是建立药物性肝病数据库,在此基础上,才能逐渐建立起符合我国国情的诊治共识。任何浮躁和急功进利的做法只能导致临床诊断的混乱和治疗失误。

[ 本帖最后由 cwywyc 于 2008-3-2  21:26 编辑 ]

中草药引起的肝脏损害受到关注
南京军区上海临床肝病研究中心     王晓今

    首乌是一味我们大家都熟知的中草药,它具有润肠、解毒、乌发等功效,被应用在许多中药保健品中。但有动物实验证实,首乌可引起肝血窦扩张、肝脏炎细胞浸润及脂肪变性,临床也曾有相关病例报告。英国药物与保健品管理局(MHRA)已对该药提出警示,建议患者在医生指导下服用。   
    目前,应用植物药,包括中成药、草药及其相关制剂治疗疾病在国内外已经非常普遍。一般认为,中草药来自天然,应用安全。但是近来有关中草药引起人体多个脏器功能损害,特别是肝损伤的一系列报道,使得医生及患者对服用此类药物可能存在的风险有了新的认识。
    多种植物具有肝脏毒性
    长期服用某些中成药致肝损害的报道屡见不鲜。中药处方中经常使用的雷公藤、昆明山海棠、合欢皮、番泻叶、贯众、薄荷、地榆、萱草根及肉豆蔻等均可引起肝脏损害。金不换、大白屈菜及麻黄等可诱发自身免疫性肝炎。欧苍术、欧缬草、欧洲小檗及婆婆纳也可导致肝病。不仅如此,据报道,许多肝脏患者长期服用的“保肝”天花粉也可引起肝脏损害。
    汤剂引起肝损伤的比例较大
    汤剂为复方制剂,其成分复杂,组方往往有多味甚至数十味,即使单味草药,也含有多种化学成分,进入人体之后,在不同人群的不同身体条件下,可能会有治疗作用,也可能会有毒害作用,甚至危及生命。
    中草药导致肝损伤的病理类型多样
    相关的病理类型主要包括急性肝细胞损害、胆管损伤及胆汁瘀积、血管损伤、慢性肝炎、肝纤维化、肝硬化、暴发性肝衰竭和肝脏肿瘤。
   引起这些损伤的发病机制目前尚不明确,但可能与下列因素有关:① 药物或其代谢产物对肝脏造成直接损伤;② 可能与机体对中草药或其代谢产物的特异性反应和过敏反应有关,即通过免疫介导机制对肝脏造成损伤,大多与用药剂量无关。
    中草药引起肝损伤的临床表现各异
    中草药引起的肝损伤可造成肝窦、肝静脉和肝动脉损伤,表现为急性、亚急性或慢性肝脏损害。短时间内服用大量含有吡咯双烷类生物碱的中草药,会出现急性肝脏损害,如金不换可以引起急性胆汁瘀积。如果小剂量长期服用这些中草药,则产生慢性肝脏损害,起病隐匿,可进展为肝硬化。一些中草药,如美洲檫目中的黄樟素、苏铁中的苏铁苷等均可能引起肝脏肿瘤。

药物性肝病的治疗(转自中国医学论坛报)
北京大学人民医院     王豪

     药物性肝病的发病机制尚不清楚,因此,有效的治疗措施亦不明确。目前,关于药物性肝病的治疗主要包括以下几个方面:① 尽快停用引起肝损伤的药物或可疑药物;② 促进有害药物的代谢、清除,可应用解毒剂;③ 应用肝细胞保护剂,保护肝细胞功能。此外,人工肝支持系统治疗可能有效,但强调早期进行。肝移植对于药物性肝衰竭亦具有良好疗效。
   
    停用引起肝损伤的药物
     在多数情况下,停用引起肝损伤的药物后,肝功能可逐步恢复,而不需要特殊治疗。遗憾的是,在更多的情况下,难以明确究竟是哪种或哪几种药物引起了肝损伤,尤其当服用中草药时,药物种类繁多,有时候甚至患者自己也不知道处方里含有哪几种中药,因此,无法确定引起肝损伤的药物。
     在一些特殊情况下,虽然引起肝损伤的药物可以明确,但该药物又非常重要且不能停用或换用,那么,医生只能采取“妥协”措施,将“肇事”药物减量使用,同时加用一些具有保护肝细胞作用的药物。

    促进有害药物的代谢和清除
     对于已经明确引起肝损伤的药物,当此药的血药浓度很高时,可采用血液透析、腹膜透析、血浆置换、血浆灌流等方法,使有害药物快速排出。
     同时,应用一些解毒剂,如非特异性解毒剂还原型谷胱甘肽(GSH)、N-乙酰半胱氨酸、硫代硫酸钠、甾体类激素、熊去氧胆酸(UDCA)、S-腺苷蛋氨酸、多烯磷脂酰胆碱等,特异性解毒剂如二巯丙醇、青霉胺、巯丁二酸、巯乙胺、喷替酸钙钠、依地酸钙钠等,均有助于治疗药物性肝病。
     一些研究提示,静脉滴注肉毒碱可治疗丙戊酸盐引起的线粒体损伤,N-乙酰半胱氨酸可用于对乙酰半胱氨酸(APAP)中毒的特异性治疗,活性碳也可减少APAP的吸收。血液透析和解毒剂等均可用于急性药物中毒和严重的明确药物中毒,但事实上,这种情况少见。对于更多见的轻中度药物性肝病,上述办法并不适用。  
       
    应用肝细胞保护剂
     在我国,所谓“保肝药”的种类繁多,大多为中成药,目前被广泛地应用于治疗药物性肝病。但在这些药物中,缺乏真实可靠的循证医学证据者占很大比例,疗效难以评估,从临床使用情况看,大多数所谓的“保肝药物”效果不确切。只有少数药物有部分循证医学证据,治疗药物性肝病可能有效,包括多烯磷脂酰胆碱、甘草甜素类、UDCA、水飞蓟素、门冬氨酸钾镁等。
     熊去氧胆酸 UDCA是人正常胆汁中的一种成分,可刺激肝胆转运子和胆汁酸合成酶的表达,用于治疗药物引起的淤胆性肝炎,并有解毒作用。
     动物实验表明,UDCA可减轻甲氨蝶呤(MTX)的肝毒性。研究者同时给予Wister大鼠UDCA和MTX,可明显降低MTX引起的谷氨酰转移酶(GGT)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、碱性磷酸酶(ALP)水平升高,并使GSH恢复正常。在以仓鼠为模型的动物实验中,研究者证实UDCA可减轻鹅去氧胆酸引起的肝损伤,降低ALT水平。
     多烯磷脂酰胆碱 多烯磷脂酰胆碱的临床研究资料相对较多。实验室研究显示,多烯磷脂酰胆碱可作为生物细胞膜形成和再生的构成成分,增加生物膜流动性,调节膜结合酶系统的活性,对脂质过氧化反应和脂蛋白的代谢都有一定影响。在动物实验中,多烯磷脂酰胆碱可明显减轻四氯化碳对大鼠肝脏的损伤,降低ALT和天冬氨酸氨基转移酶(AST)水平。
     在一项以多烯磷脂酰胆碱缓解抗结核药物肝毒性的随机双盲研究中,研究者将100例活动性结核病患者随机分为2组:治疗组患者在接受抗结核药物治疗的同时,还接受多烯磷脂酰胆碱治疗;对照组患者则只接受抗结核药物治疗。治疗3个月后,对照组患者的血清转氨酶水平较治疗组升高2.3~2.5倍。
     另一项针对肿瘤化疗患者进行的肝脏保护作用研究表明,125例实体肿瘤化疗患者在接受化疗的同时加用多烯磷脂酰胆碱,其ALT水平稳定、对化疗的影响,均较对照组好。
     甘草甜素类药物 甘草甜素类药物种类较多,在我国应用广泛,其降低ALT和AST具有较好效果,但同样缺乏严格的临床循证医学资料。国外研究提示,在小鼠实验中,甘草甜素可用于治疗四氯化碳引起的肝损伤,ALT、丙二醛、肿瘤坏死因子(TNF)-α、一氧化氮(NO)合成酶、环氧合酶水平等均明显下降。
     新药研发 目前,一些外国学者正在针对药物性肝病的可能发病机制研制新药物。细胞色素P450酶是参与I相反应的主要酶系,与药物诱导的肝损伤密切相关;肝细胞上的核受体(NR)则控制肝脏药物代谢的所有各相。对P450酶系和NR进行调控,是治疗药物性肝病的新思路。
     雄烷受体(CAR)、孕烷受体(PXR)和芳香碳氢化合物受体(AhR),均属于NR,是肝细胞上亲脂性外来化合物,包括药物的主要传感器,也主要受到NR调节。有实验证实,CAR是APAP代谢与肝毒性的关键调节因子,抑制CAR可以阻断APAP的肝毒性,也有可能用于阻断其他药物引起的肝损伤。苯巴比妥和茵陈是CAR的配体,据研究报告,两者还可治疗黄疸和瘙痒。6,7-二甲基七叶亭主要存在于茵陈中,是CAR的激动剂,可用于治疗和预防新生儿黄疸,其机制为调节胆红素的清除通道,包括摄取、葡萄糖酸苷化和分泌过程。
     胆汁酸受体(FXR)亦是一种NR,是决定淤胆性肝损伤的重要因素。在内毒素导致的淤胆模型中,FXR表达减少。遗传性淤胆亦可表现为FXR减少或变异。以FXR为靶位的药物初显较好疗效,如FXR合成激动剂GW4064和6-ECDCA,可使发生淤胆的啮齿类动物血清生化指标和肝脏组织学明显改善。但这些药物的研究还处于实验室阶段,距临床使用有较远的距离。

学习了

谢谢，这个在临床还是挺常见的，以后希望多点交流这方面的信息

我所在科室仅两个月受到四名药物性肝损害患者结核药引起2例（1例常喝酒，1例10年前就有乙肝但无症状未治疗，此次吃药引起），酮康唑引起1例，首乌粉引起1例。临床科室应重视收集，但可是太忙，只是对症治疗。