人血白蛋白的合理临床应用

人血白蛋白的合理临床应用

摘自《医学论坛报》

    自1940 年开始应用白蛋白制剂以来,有关白蛋白应用的争论一直没有停止过。现在,世界各国已逐渐规范了白蛋白的使用指征。但我国在白蛋白应用上仍存在许多“误区”,临床滥用现象相当普遍。今年,我国更出现了严重的白蛋白短缺。因此,规范白蛋白的使用在我国有其紧迫性和重要性,值得大家思考和讨论。

    临床误区:白蛋白作为营养制剂

    误区一:纠正低白蛋白血症

    营养不良在手术和创伤病人中非常普遍,此类病人往往伴有不同程度的低蛋白血症。目前,临床上应用白蛋白的误区之一是将白蛋白作为营养补品用于手术后病人、营养不良患者、恶性肿瘤病人或危重病人中。
    事实上,外科病人术后处于高代谢状态,表现为蛋白分解代谢加速,合成代谢下降,造成持续的负氮平衡。另一方面,外科手术创伤早期,机体存在全身性炎性反应,大量的炎性介质和细胞因子直接损伤毛细血管内皮细胞,毛细血管内皮细胞间隙增大,通透性增加,产生全身毛细血管渗漏综合征(SCLS),部分白蛋白渗漏到组织间隙中,导致术后早期的低蛋白血症。因此,外科手术病人术后早期的低蛋白血症并非全是营养不良或蛋白质分解的结果。
    此时输注外源性白蛋白若不能改善患者本身的营养状况,其原因可能为:①外源性蛋白质进入人体后,首先水解为氨基酸,然后再被机体组织细胞所利用,合成所需的各种蛋白质。由于各种组织细胞内蛋白质有其特殊性,是由组织细胞自身来合成的,因此外源无法提供。白蛋白的分解产物内缺乏合成其他蛋白质的色氨酸,故营养价值低。②从代谢的角度看,以白蛋白作为营养补充并不恰当,白蛋白的半衰期约为21 天,人体仅能利用降解生成的氨基酸,而当日输入的白蛋白并不能发挥营养作用。③输注外源性白蛋白并不能从根本上改善由于氮供应不足所致的各个组织器官蛋白质合成不足的问题。
    血浆白蛋白水平降低只是一个现象,从营养角度看,它的根本原因是由于热卡和氮的摄入不足所致。因此,要改善外科病人术后高分解代谢、负氮平衡和低蛋白血症,应该从根本上解决营养不良的问题,应该提供合适的能量和营养底物。营养底物中,氮的供给应选择平衡型的氨基酸制剂,而非白蛋白。

    误区二:促进伤口愈合

    传统观点认为,即使对手术后病人进行肠外营养支持时,静脉输注白蛋白可提高或维持血浆胶体渗透压,减少术后组织水肿,促进伤口特别是吻合口的愈合。受上述观点影响,目前临床上许多外科医生仍喜欢应用白蛋白,这是造成术后白蛋白制剂应用普遍的另一原因。事实上,偱证医学研究表明,尽管输注白蛋白可提高血清白蛋白的水平,但并没有改善病人原发病的治疗效果,也不能减少并发症的发生率或改善临床预后。由于目前医用白蛋白的来源为献血者的血浆经血浆分离和灭菌处理后配置而成,当前我国血源紧张,所以白蛋白价格昂贵,术后输注白蛋白不仅加重了患者的经济负担,也增加了社会的负担。因此,常规应用白蛋白来改善病人的低白蛋白血症是不值得推荐的。

    误区三:提高机体免疫力

    临床上应用白蛋白的另一误区是将白蛋白作为“强身剂”,用于提高机体免疫抵抗力,这就更错误了。因为白蛋白不但不能提高机体免疫力,而且其中的某些成分(如制剂中的微量α-1酸性糖蛋白)反而可使机体免疫力下降。此外,给白蛋白含量正常患者输注外源性白蛋白还可抑制机体自身白蛋白的合成,加速白蛋白的分解,并可使循环负荷过重、血钠增高等副作用。

    循证医学:白蛋白不适用于体液治疗

    液体治疗是外科基本问题,特别是在手术后早期或外科危重病人,其目的是维持血流动力学稳定,维持充足的体循环和微循环,保证良好的组织灌注和氧供,维持水、电解质和酸碱平衡。目前,临床上许多医生将白蛋白用作一线容量扩充剂用于体液治疗。但是,在一些病理情况下(如严重创伤、手术、感染或ARDS等),血管内皮功能受损,白蛋白不可避免地渗漏至组织间隙中,水也随之从血管内转移到组织液,引起组织水肿和灌注下降,加重组织氧供需失衡,使病情更加恶化。
    1998年Cochrane创伤组应用Meta分析对白蛋白使用作了系统评价,他们荟萃分析了30篇随机对照研究共1419例病人,数据显示每使用白蛋白治疗100例危重患者,就会增加6例死亡,强烈提示危重病人使用白蛋白可能会增加死亡率。这一现象可能原因是源于白蛋白的抗凝活性,可抑制血小板聚集,通过抗凝血酶Ⅲ加强对活化X因子的抑制,这对危重病人尤其是出血性低血容量者可能有害。其次,危重患者毛细血管通透性增加,由于白蛋白漏出到血管外间隙,增加了跨壁渗透压,加重组织水肿。近年来,SAFE研究组完成了6997例病人的双盲随机对照研究(生理盐水组3500例,白蛋白组3497例),结果发现,两组病人在病死率、器官衰竭发生率、住院时间和ICU时间、机械通气时间、肾脏替代治疗时间等方面无统计学差异。2006年Liberati等以病死率为终点指标,筛选出32个随机对照研究,共纳入8452例低血容量、烧伤或低蛋白血症的重危病人,比较输注白蛋白或输注晶体液对病死率的影响。结果发现,对于低血容量、烧伤和低白蛋白血症病人,没有证据表明输注能降低其病死率。对于烧伤病人,输注白蛋白还可能增加其病死率。
SAFE研究
    2004年由澳大利亚和新西兰合作完成的随机、对照研究(SAFE研究)比较了使用4%白蛋白和生理盐水进行液体复苏治疗对ICU病人治疗效果的影响。该研究纳入病例6997例,入选病种包括创伤、重度感染、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)3类。观察指标包括:28天死亡率、ICU停留时间和住院时间、机械通气时间、血液透析治疗时间、新发生的脏器功能衰竭等。结果显示,两组在各项指标上均未观察到统计学显著性差异。在根据病种分类的亚组分析中,各亚组间28天死亡率也没有显著性差异。4%的白蛋白与生理盐水相比,在ICU病人液体复苏方面未显示出优势。
    正常情况下,决定组织间液流向的最重要因素是毛细血管壁两侧的胶体渗透压差,而不是血清中的白蛋白浓度。临床上在低蛋白血症、低血容量休克和手术后病人中使用白蛋白治疗的基本原理也是在于希望通过增加毛细血管壁两侧的胶体渗透压差而增加组织间隙内的液体重吸收回血液循环,从而减轻组织水肿。
    然而,在病理情况下,如休克、严重烧伤、大手术后等,由于组织细胞的直接损伤或者全身的炎症介质作用,毛细血管的通透性大大增加,因此从毛细血管中渗出到组织间隙的液体以及血浆蛋白将大量增加。血浆蛋白的渗出将增加组织间液的胶体渗透压,进而导致更多的血浆成分渗出到组织间隙,加重组织水肿,造成局部微循环障碍,组织缺氧,在临床上可导致不同的并发症。在这种病理情况下,静脉输注白蛋白并不能像在生理情况下那样可以在血液循环内维持循环容量。相反地,由于毛细血管通透性的增加,输入的白蛋白可能会渗漏到组织间隙,加重组织水肿。
    已有研究表明,通过静脉输注白蛋白来提高血管内胶体渗透压、减轻水肿只能起暂时的有益作用,在临床病人中观察到输注白蛋白4小时后,超过2/3的白蛋白就已经进入组织间隙。而进入组织间隙的胶体成分只能通过淋巴引流途径进入血液循环,在手术后病人,手术区域淋巴循环发生障碍的情况下,白蛋白的大量漏出必然加重局部组织的水肿。也就是说,白蛋白治疗不仅不能起到有效的扩充容量、减轻组织水肿的作用,还会加重创伤局部的微循环障碍,导致新的问题出现。推测这是几个大规模的临床研究没有发现白蛋白优于人工胶体或晶体液的一个可能机制。
    重症病人或手术后病人的低蛋白血症更多地应该理解为是疾病或应激严重程度的一个指标,而不是导致疾病加重的原因。从以上研究结果不难看出,单纯输注血清白蛋白并不能得到好的治疗结果,相反可能给治疗带来负面的影响。另有荟萃分析显示,输注白蛋白后血清白蛋白水平升高的病人,发生并发症的可能性要比白蛋白水平不升高的病人少;如果病人的血清白蛋白水平上升到30 g/L以上,病人的死亡率下降。这一结果提示毛细血管渗漏关系到并发症的发生和病人的预后,而毛细血管通透性的增加是与疾病或应激的严重程度相关的,也就是说与预后根本相关的是疾病本身,而不是血清白蛋白水平。我们从这些研究中得到的提示是:临床治疗的策略应该是治疗原发疾病,从而使血清白蛋白水平逐渐回到正常范围。
    在毛细血管通透性增加的情况下,只有输注比白蛋白分子量更大且不易透过毛细血管壁的大分子胶体,才能维持血管内和组织间液之间的胶体渗透压差,减少血浆成分的渗漏,减轻组织水肿,才能使临床治疗取得预期的效果,改善病人预后。目前已有的大分子人工胶体(如羟乙基淀粉130/0.4)可能在这一方面较白蛋白有更多的优势。

    START研究

    2007年6月在中国完成的START研究是全球首项比较人工胶体(6%羟乙基淀粉130/0.4)和白蛋白对外科手术后病人并发症影响的多中心、随机对照研究。研究者选择术前血清白蛋白水平在30 g/L以上的腹部中等以上手术后病人,术后分别使用20%白蛋白或6%羟乙基淀粉 (130/0.4),观察比较两组间术后28天内的手术并发症发生率。
    研究共纳入654例病人,手术方式包括:胃癌根治术、结(直)肠癌根治术、脾切除术、肝切除术、胰体尾切除术等。结果显示,6%羟乙基淀粉 (130/0.4)组与20%白蛋白组在术后28天手术并发症、ICU停留时间、术后住院时间、机械通气时间等主要观察指标方面均无显著差异,而在药物经济学上,6%羟乙基淀粉(130/0.4)组的治疗费用仅为白蛋白组的1/5。
    START研究结果提示,腹部中等以上手术后应用6%羟乙基淀粉 (130/0.4)在预防手术后并发症方面与20%白蛋白效果相当。START的研究人群为中等以上的腹部手术后病人,无论手术后输注6%羟乙基淀粉(130/0.4)或白蛋白,手术后三天内血清白蛋白平均水平均在30 g/L以上。
    考虑到价格因素、使用的方便程度以及血液制品潜在的传播疾病可能性,不难看出,如果将6%羟乙基淀粉(130/0.4)作为白蛋白的代用品,在不增加手术后并发症的同时,比白蛋白拥有更好的安全性和价格优势。START研究结果对国内外科领域,胶体输液(包括白蛋白、血浆、人工胶体)的合理使用将会有长远和有益的影响。基于以上证据,再加上人工胶体在扩容效果上优于白蛋白,我们认为白蛋白不应作为外科病人手术后常规体液治疗的选择。

    白蛋白临床输注指征：

    目前,临床上公认的白蛋白应用输注指征有:①大面积烧伤24 h后;②急性创伤性休克;③成人急性呼吸窘迫综合征;④血液置换治疗;⑤肾透析;⑥严重的低蛋白血症腹水;⑦急性肝功能衰竭伴肝昏迷等。美国《白蛋白临床应用指南》也指出,白蛋白正确的临床应用包括休克、烧伤、ARDS、体外循环,偶尔可应用于急性肝衰竭、腹水、肾透析,还需进一步观察的应用有新生儿黄疸、汞中毒。不合理的临床应用为补充营养,治疗肾病综合征、慢性肝硬化。
    为起到一定治疗作用，建议以下情况输注白蛋白:
    ①严重感染、急性低血容量(如手术失血、创伤出血),或没有其他胶体溶液可供选择以及其他胶体溶液已经用至最大量时。
    ②烧伤所致的血浆渗透压减低及低血容量性休克,一般烧伤后24 h以内使用晶体液,而24 h后可应用白蛋白。
    ③成人呼吸窘迫综合征,白蛋白与利尿剂联合应用,可使肺组织间隙液体吸收回血管,消除肺水肿以改善其临床症状。
    ④肝功能严重受损(肝功能不全失代偿期),重度的低白蛋白血症(血清白蛋白<20 g/L),或由于严重低白蛋白血症、大量腹水影响心血管功能时。
    ⑤某些血液置换治疗、肾透析或体外循环手术患者。
    目前,我国临床上缺乏规范的白蛋白应用指征,滥用白蛋白的现象十分普遍。临床医师应该根据现有的证据,结合病人的具体情况,严格限制白蛋白的使用范围。另一方面,在当今医疗改革、血源紧张的背景下,药品花费过高对病人、医师都是负担。限制白蛋白制剂的使用,可以避免医药资源的浪费,也可以保护医患双方的利益。

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