小儿脓毒症和感染性休克

小儿脓毒症和感染性休克
上海交通大学附属儿童医院重症医学科  张育才
脓毒症和感染性休克（septic shock）是以全身性感染导致器官功能损害为特征的临床综合征，是小儿常见的危重病症，具有较高的发病率和病死率。近年来，抗感染和器官功能支持技术虽然取得了长足的进步，但严重感染发病率和病死率仍居高不下[1,2]。无论是生理、还是病理生理方面, 儿童都与成人存在较大的差异，严重感染和感染性休克的治疗上也有其特殊性。在脓毒症治疗中，尽早识别和防治器官功能障碍，是提高抢救成功率，降低病死率的关键。
一、小儿脓毒症和感染性休克的概念
国际上有关小儿脓毒症和感染性休克的系统概念发表于2005年，之前有关概念均源于成人标准的推演[3]。感染性休克是指脓毒症患儿出现心律加快和循环灌注不良表现，伴或不伴有血压降低。血压降低的标准为低于同年龄组正常血压的第5百分位[5]。低血压是休克失代偿的表现，不是像成年患者一样诊断感染性休克所必需的指标。难治性休克系指休克患者通过补充足够的液体，使中心静脉压（CVP）达到8–12 cmH2O 后，休克症状依然存在或出现液体超载表现，如肝脏肿大或肺水肿等[3,4]。
组织灌注不足所导致的细胞缺氧性损害是休克早期重要的病理生理学基础。研究表明，长时间组织细胞缺氧不仅对细胞本身产生严重的损伤，而且会进一步扩大全身炎症反应，最后导致多器官功能障碍综合征（MODS）。感染性休克病理生理过程十分复杂，伴有血管床的舒缩障碍、血容量相对或绝对不足、心脏功能障碍、血流分布异常和细胞代谢抑制等。临床上有时根据外周血管舒张或收缩情况，将休克分为“暖休克” 和“冷休克”，小儿难治性休克往往这两种情况并存。小儿感染性休克的另一特点是血流动力学变化迅速，与成年患者经常表现为“高心排”和“低血管阻力”不同，约78％的儿童于容量复苏后表现不同程度的心功能障碍，约50％需要使用血管收缩剂或正性肌力药物[5]。
二、早期容量复苏的新观点
几乎所有小儿感染性休克患者存在血容量的绝对或相对不足。前者原因包括出汗、发热和呼吸加快丢失水分、腹泻、呕吐，或向第3间隙转移如腹水和周围末端水肿；后者主要由于静脉血管扩张和毛细血管通透性增加，脉管系统失去正常调控作用。新近临床研究显示，在感染性休克早期治疗中，若能于6h内实现血流动力学稳定和组织氧代谢正常，病死率可明显下降。根据某些指标指导早期临床治疗的方法称为早期目标导向治疗（early goal-directed therapy, EGDT）[6,7]。在早期容量复苏目标中，为保证充足氧供，以中心静脉或混合静脉血氧饱和度（ScvO2或SvO2）≥0.7（70％）为标志[6]。Rivers等[6]观察263例成人患者，6h内，实现与未实现EGDT患者病死率分别是30.5%和45.5%。儿童尚无这方面资料的系统报道。我们一组源于肠道感染小儿感染性休克患者， 6h内达到和未达到成人感染性休克EGDT者, 病死率分别为66.7%和90％[8]。
1．容量复苏
液体复苏可选择晶体液或胶体液。欧洲国家常选择胶体液，北美则常选晶体液[5,9]。目前尚没有大规模双盲对照研究论证二者在儿童液体复苏时的差别。相对而言，液体量的选择更为重要。当前普遍接受的观点是等张生理盐水或乳酸林格液适应于绝大多数感染性休克患儿，可以交替使用[9,10]。推荐首批液体量为20ml/kg，于5-10min内输注。然后立即对患儿病情重新评估，包括心率、血压、毛细血管充盈时间、脉搏和意识状态。如果未见改善，第二或第三批等张液体（仍然为20ml/kg）可以重复使用。因此，最初15-30min内累计液体量可以达到60ml/kg左右[5]。
在容量复苏过程中，不推荐所谓“经验性” 输注血液制品，以避免自身免疫发生、医疗费用增加和血液储备紧张。至今没有文献报道人血白蛋白可以改善感染性休克患者的预后。但对于存在低蛋白血症的患儿，应予补充5％白蛋白或血浆[11]。伴贫血的感染性休克患者可能增加病死率，因此有时需要补充血液制品。成人患者为保障携氧功能，在早期感染性休克治疗时，通过输注红细胞悬液以维持血红蛋白（Hb）7-9g/dl以上[12,13]。输注红细胞可以提高机体氧运送能力，同时不额外增加氧耗。一般当组织低灌注状态改善、急性出血停止、乳酸性酸中毒纠正后，如果Hb<7g/dl，即可通过输注红细胞使Hb提升至8-10g/dl。值得注意的是，在成年危重病患者，多次输注血液制品有时反而增加病死率。
2．休克改善的指标与液体复苏的终点
在没有CVP监测情况下，液体复苏没有明确的终点指标。成功合适的液体复苏可以通过以下参数指导：有创血压、CVP、SVO2、血乳酸、尿量监测等[3,5]。感染性休克改善的指标如下：①组织灌注改善，a. 脉搏有力；b. 毛细血管充盈时间≤2秒；c.皮肤花纹消失或转红润，末端转温暖；d. 意识变清楚。②心率下降；③平均动脉压> 65 mmHg （成人）；④尿量达到1 ml/kg/h或以上；⑤CVP稳定于 8–12 mmHg；⑥SVO2 > 70%；⑦血乳酸 < 4.0 mEq/dl[5]。
三、供氧与呼吸支持治疗
严重脓毒症和感染性休克患者中，约50％发生急性肺损伤或呼吸窘迫综合征（ALI/ARDS）。为达到SVO2 > 70%的复苏目标，主张对全部发生感染性休克的患儿给予额外吸氧治疗[5]。严重低氧血症往往提示ALI/ARDS，应予机械通气治疗。在成人指南中，推荐避免高潮气量和高气道平台压，尽早采用小潮气量（6ml/kg）通气,并使吸气末气道平台压力不超过30cmH2O。另一方面，由于小潮气量通气不利于ARDS患者塌陷肺泡的复张，因此主张采用防止呼气末肺泡塌陷的最低呼吸末正压（PEEP）通气，一般为15-25cmH2O[14]。
四、血管加压物质治疗
小儿感染性休克存在各种血流动力学紊乱。约20％患儿表现为“暖休克”，这种情况下，血管扩张、毛细血管外漏，但心输出量正常或稍升高。表现为脉搏有力、四肢末端温暖、毛细血管充盈时间正常，但心率增快。适合使用多巴胺、去甲肾上腺素、肾上腺素、苯肾上腺素、或血管加压素等。约58％小儿感染性休克表现为“冷休克”，此时心输出量降低。血管收缩为一种代偿机制，这种高血管阻力表现为脉搏细弱、肢体末端发冷、毛细血管充盈时间延长、肝脏肿大、肺充血等，此时适应于使用多巴酚丁胺、肾上腺素、米力农等。另有22％患儿同时出现血管扩张和低心输出量表现。超声心动图、CVP和 SVO2监测可以协助判断以上病理生理状态[3,15]。
1．多巴胺和去甲肾上腺素
小儿感染性休克液体复苏后，休克症状仍未改善，首选升压药物是多巴胺。多巴胺具有直接或间接兴奋多巴胺受体、a-受体和β-受体作用。可以周围静脉或中心静脉用药，血管外漏也不会引起明显组织损害。持续静脉用药的起始剂量为3–5 &micro;g/kg/min，以后每3-5min可增加2.5 &micro;g/kg/min（新生儿1–2 &micro;g/kg/min），直到灌注改善或血压回升，最大剂量不超过20 &micro;g/kg/min[3,5]。 如果多巴胺用至最大剂量而血压仍未见改善，称为多巴胺抵抗性休克。部分感染性休克患者突触前泡的去甲肾上腺素耗竭，而多巴胺的作用机制之一是增加内源性儿茶酚胺的释放，这可以解释部分患者出现多巴胺抵抗的原因。此时强烈推荐建立中心静脉导管，以监测CVP、SVO2 和血乳酸。
一旦病人表现为多巴胺抵抗性休克，下一步处理应注意以下几点：①测定Hb，如低于7g/dl，可通过输注浓缩红细胞改善组织氧供；②测定CVP是否达到8-12cmH2O；③测定SVO2，同时评估心功能。多巴胺抵抗性休克的替换血管活性药是去甲肾上腺素，起始剂量为0.05 &micro;g/kg/min，以后每3-5min可增加0.05-0.1 &micro;g/kg/min，最大剂量为1-2 &micro;g/kg/min。以平均动脉压>65mmHg（成人）为目标[5]。
2．多巴酚丁胺
多巴酚丁胺是一种非选择性β-肾上腺能受体激动剂，具有增加心肌收缩力、增加心率、改善心舒张负荷和扩张周围血管作用。多巴酚丁胺是伴有心功能障碍的感染性休克患者的首选用药，应根据症状体征和相应的辅助检查来确定使用。对于已经存在低血压的患者应与其他缩血管药物联合使用。起始剂量为2.5 &micro;g/kg/min，以后每3-5min可增加2.5 &micro;g/kg/min[5]。感染性休克患者的心功能不全表现为灌注不良、低SVO2、高血乳酸、CVP升高等。超声心动图或肺动脉飘浮导管检查有助于诊断。胸部X线检查如出现心脏增大和肺泡充血也提示心功能不良。
3．肾上腺素
肾上腺素是用于感染性休克为提高心输出量的第二线药物，适应于为同时提升血压和正性肌力作用的辅助治疗。比去甲肾上腺素具有更强的β-1肾上腺能受体兴奋作用，但也可能增加心脏功耗、引起心动过速和心律失常，同时可以改变内脏血流分布，导致肠系膜缺血。起始剂量为0.05 &micro;g/kg/min，以后每3-5min可增加0.05-0.1 &micro;g/kg/min，最大剂量为2 &micro;g/kg/min[5]。
4．磷酸二酯酶抑制剂
包括安力农和米力农，药理机制是通过抑制磷酸二酯酶，增加细胞内cAMP浓度，改善心功能，扩张周围血管。但这类制剂半衰期较长，达2-3h，新生儿更长。不推荐作为第一线药物用于现场急救，但可作为ICU抢救的辅助用药。
五、糖皮质激素使用的指征和新观点
糖皮质激素在机体对感染的应激反应中起重要作用。近年来通过循证荟萃分析发现，以往大剂量治疗不能改善预后，有时还增加病死率；而小剂量氢化可的松可以降低感染性休克患者28d病死率[16]。在新近的指南中，推荐成人患者使用小剂量（200-300mg/d）连续治疗5-7d[17]。与此“小剂量” 相对应的儿童剂量是3-6mg/kgd（体重50kg以上的小儿按成人剂量），分3-4次用药。激素特别适应于儿茶酚胺抵抗性休克患儿。不伴休克的脓毒症患者不应使用糖皮质激素，但对于基础疾病本身需要使用激素的患者可以继续使用“生理” 剂量维持[5,17]。
确定激素治疗的另一指标是，判断患者肾上腺皮质对脓毒症的反应。有研究使用ACTH刺激30、60min后， 测定血液皮质醇增加值判断患者是否存在相对性肾上腺皮质功能障碍（RAI）[18,19]。此在小儿急救中刚刚起步，有待更多临床研究来确定一个公认的判断标准。
六、实验室指标在感染性休克评估中的价值
休克的诊断主要依据是临床表现，但实验室指标在病情评估和预后判断具有重要作用。除常规的血液电解质（K＋、Na＋ 、Cl－、Ca2＋ ）和凝血指标（DIC指标）外，近年来强调血液乳酸和SVO2监测的价值。血乳酸升高提升组织灌注不良，无氧代谢增加。成人资料显示，在最初6h内经治疗如果血乳酸降低至<4.0 mEq/L，病死率明显下降[20]。SVO2反映氧供给与需求之间的平衡，脓毒症患者氧耗增加、心输出量降低均可降低SVO2水平。EGDT 的目标是6h内达到SVO2≥70%（0.7）[6]。在肺动脉水平的混合静脉学能最好反映SVO2，但测定上腔静脉或右房血即可代表混合静脉血氧饱和度。当前临床应用还受多数医师操作不够熟练等影响。
七、其他
1．感染源的处理
感染性休克患者有时难以确定感染来源。除详细的体格检查外，应认真检查各种置入体内的导管。所有患者都应进行血培养，争取在抗生素使用前留取标本，如果已经使用抗生素，应在下一剂抗生素使用前即刻留取标本。对于存在免疫缺陷、腹腔感染或口腔感染的患者，应同时进行厌氧菌培养；如果伴有脑膜炎和神经系统症状，应进行脑脊液检查，但病情不稳定时稍缓检查[5]。
脓毒症诊断1h内应开始抗生素治疗。早期经验性抗感染治疗应根据社区或医院微生物流行病学资料，采用覆盖可能致病微生物（细菌或真菌）的广谱抗生素，且抗生素应在感染组织具有良好的组织穿透力[21]。儿童可以广谱β内酰胺抗生素单药或根据经验联合治疗[5]。脓毒症流行菌株在不断改变，美国2000年前主要为Gram阴性菌感染，但2000年资料显示52.1%为Gram阳性菌，Gram阴性菌下降至37.6%[22]。我国尚缺少病原菌的全国性资料。
2．活化蛋白C
成年感染性休克患者使用重组人活化蛋白C可以降低病死率，改善预后。但一项儿科患者研究报道未能改善休克的预后，需要进一步循证实验[1，23]。
【小结】
处理小儿感染性休克时，及早认识休克的症状和体征十分重要。休克发生时应立即开始容量复苏改善循环状况，吸入氧气阻止低氧血症。补充足量液体如果休克未见改善，应用血管活性药物，但缩血管药和正性肌力药要依据临床表现和病理生理状态使用；如果仍未见改善，输注浓缩红细胞使Hb维持8–10 g/dl以上水平；治疗开始1h内给予合适的抗生素治疗。密切监测、反复评估症状体征和实验室指标特别是SVO2有利于指导治疗。

对临床用药起到循证作用。

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