妙林类抗菌药正逐步进入我们的视野

　　人类使用抗菌药已有几十年的历史，自20世纪90年代以来，随着全球抗菌药的广泛使用，在一些国家和地区，抗菌药过多地被使用，甚至被滥用的现象越来越严重，使得全球细菌耐药的问题日益突出。其中，革兰氏阳性菌耐药问题尤为严重，现已严重危害到人类健康。因此，积极寻找具有新的作用机制、对耐药菌有效的抗菌药，已成为全球科研工作者面临的紧迫任务。

　　目前，人们一方面在积极寻找具有新作用机制的抗菌药；另一方面，对那些在临床上尚未被广泛使用的抗菌药进行重新评价，成为发现新型抗菌药的一个重要途径。现在，国内外一些科研机构和医药企业正将妙林类抗菌药作为开发的热点之一。

　　妙林类抗菌药最早于1951年被人发现，Kavanagh等人首次从高等真菌中分离出一种具有抗菌活性的妙林类化合物——截短侧耳素（pleuromutilin）。接着，研究者确定该化合物含有一个三环结构的母核，为二萜类衍生物。此后，人们又先后发现了多个妙林类化合物，通过X-单晶衍射图谱，确定其母核的8个手性碳原子绝对构型分别是4R、5R、6S、9S、10R、11S、12S、14R。

　　研究表明，妙林类抗菌药的作用机制为可选择性地作用于细菌核糖体50s亚基，通过抑制肽酰转移酶的活性来阻碍细菌蛋白质合成，从而达到抑菌作用。妙林类抗菌药对多种革兰氏阳性菌和支原体，如金黄色葡萄球菌、人型支原体、鸡毒支原体和猪鼻支原体等均具有较好的抑制作用，显示出良好的开发前景。

　　由兽用向人用转变

　　妙林类抗菌药包括兽用药和人用药。自20世纪80年代开始，人们发现了越来越多的妙林类抗菌药，并且它们都具有较好的抗菌活性。但是，这些化合物的水溶性都较差，在体内代谢速度过快，这些问题一直没有得到有效的解决，因此妙林类抗菌药只被作为兽用药。

　　第一个被用于人体的妙林类抗菌药是阿扎妙林，它是由瑞士山道士公司率先开发的，并成功地进入Ⅰ期临床研究。尽管试验证实阿扎妙林是安全有效的，但是由于它的口服生物利用率较低、半衰期较短等原因，不久人们就不得不将其放弃。

　　此后，研究人员继续对妙林类抗菌药进行深入研究，尝试在其结构中引入各种极性基团，对代谢位点进行修饰，希望能在提高抗菌活性的同时改善其水溶性和代谢稳定性等问题。

　　第一个上市的人用妙林类抗菌药是瑞他妙林，是在阿扎妙林的基础上，对其酯基侧链硫原子两端的取代基进行结构修饰，进而发现了抑菌活性更强的瑞他妙林。2007年，瑞他妙林被美国FDA批准上市；之后，瑞他妙林又被欧盟批准上市。该药的剂型为1%的软膏剂，主要用于由金黄色葡萄球菌及酿脓链球菌敏感株引起的、无并发症的皮肤及皮肤软组织感染的局部治疗。瑞他妙林对金黄色葡萄球菌和肺炎链球菌，以及临床分离的痤疮丙酸杆菌、贪婪丙酸杆菌、颗粒丙酸杆菌等均有较强的抑菌作用，其活性要优于四环素、克林霉素等常用抗菌药。其主要的不良反应为头痛、用药部位刺激性反应、腹泻、发热及湿疹等。

　　目前，有希望上市的妙林类抗菌药还有由Nabriva Therapeutics公司开发的BC-3205和BC7013。BC-3205对耐药菌具有良好的效果，对耐青霉素的肺炎链球菌和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）具有良好的抑菌作用，它与其他抗菌药发生交叉耐药的几率很低。值得一提的是，BC-3205既可以外用也可以口服。目前它正处于Ⅰ期临床研究中。BC7013对以上的耐药菌也有良好的抑菌作用，其安全性较好。2008年，BC7013作为外用药，已完成了Ⅰ期临床研究。

　　近年来，我国大专院校和科研机构的工作者也在积极关注和研究妙林类抗菌药的开发，目前也取得了一定的成绩。今后，能否开发出对耐药菌作用更强的妙林类抗菌药，值得我们的期待。



文章引自:中国医药报

新知识，谢谢楼主分享。

如何提高水溶性和改善药物动力学性质是新型人用妙林类抗菌药研究的方向。

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