利尿剂是否应该继续作为一线降压药物争论不断

利尿剂是否应该继续作为一线降压药物争论不断




　　□本报记者  陈铮

　　资料显示，利尿剂问世于20世纪50年代，随即与肼屈嗪、利血平、地巴唑等共同成为当时高血压治疗的主要药物，在高血压治疗中曾经发挥了极其重要的作用。

　　利尿剂至今仍在高血压治疗中占有一定地位。美国预防、检测、评估与治疗高血压全国联合委员会指南中推荐对多数无并发症的高血压患者都应该首先使用利尿剂，联合使用2种以上降压药物，其方案中必须包含噻嗪类利尿剂。然而，近年来的临床研究和实践发现，利尿剂和一些新药比较，可能存在一定的劣势，长期使用较大剂量利尿剂可引起一系列不良反应，可能给高血压患者带来一些不良的预后，或抵消降压带来的益处。利尿剂是否应该继续作为一线用药引起了广泛争论。

　　在2010年美国心脏病学会（ACC）年会的高血压研究领域相关讨论中，利尿剂是否应该继续作为一线降压药物的争论仍然在继续，争论的焦点主要集中在对利尿剂降压效果、与新型药物的比较与取舍、不良反应三方面。

　　争论焦点之一：

　　利尿剂的降压效果

　　南京大学医学院徐标教授指出，一直以来利尿剂的降压疗效得到认可，特别是对于容量性依赖型高血压和盐敏感型高血压患者效果更好。早期的一些评价降压疗效为主的临床研究，如老年收缩期高血压研究（SHEP）、轻度高血压治疗研究（TOMHS）、抗高血压干预与控制试验研究（TAIM）、氢氯噻嗪、阿替洛尔、尼群地平、依那普利研究（HANE）等也肯定了利尿剂的降压作用。2001年发表的一项研究比较了利尿剂与血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、β受体阻滞剂（β-B）、钙拮抗剂等其他3类药物的降压作用，利尿剂的降压幅度优于ACEI及β-B，和钙拮抗剂的降压效果相似。在迄今最大规模的高血压研究——降压降脂治疗预防心脏病研究（ALLHAT）中，利尿剂氯噻酮治疗5年后患者血压达标率（≤140/90毫米汞柱）达68.2％，显著高于赖诺普利组，与长效钙拮抗剂苯磺酸氨氯地平组相当。对42个临床试验的荟萃分析也显示利尿剂的降压疗效与其他类别降压药物相当。

　　河北省人民医院郭艺芳教授则指出，新近由著名学者Messerli教授所完成的一项荟萃分析对噻嗪类利尿剂的传统地位提出了质疑，该研究显示与其他降压药物相比，常用的中小剂量氢氯噻嗪(12.5~25毫克/日)的降压作用很弱，且无任何证据表明其可以有效降低心脏事件与脑卒中的危险性，因此不适于继续作为一线降压药物。这项荟萃分析研究共纳入18项具有动态血压监测资料的临床研究，这些研究均对氢氯噻嗪与其他活性降压药物进行了头对头比较。结果发现，若仅以诊室血压为指标，中小剂量氢氯噻嗪的降压效果与其他药物相似，但24小时动态血压监测数据却显示氢氯噻嗪的降压作用明显弱于其他常用降压药物。这一结果提示该药仅能有效控制诊室血压（或日间血压），但在夜间与清晨时段的降压作用却明显减弱。据此，研究者认为氢氯噻嗪的良好降压作用可能只是一种假象。

　　争论焦点之二：

　　利尿剂的临床获益

　　徐标教授介绍说，降压药物的联合应用是治疗高血压的有效手段。虽然美国高血压指南强调在联合应用降压药物中，其中一种应为噻嗪类利尿剂，然而，近年来越来越多的研究质疑了利尿剂在联合治疗中的基础地位。

　　β-B与利尿剂联合应用曾是经典的抗高血压药物组合之一。近年来研究发现β-B与利尿剂联合应用降低高血压患者心血管事件发生风险不如长效钙拮抗剂与ACEI/血管紧张素受体抑制剂（ARB）等新型药物联合方案。2005年发表的盎格鲁-斯堪迪那维亚心脏终点试验（ASCOT）中，长效钙拮抗剂氨氯地平联合培哚普利组血压控制显著优于β-B阿替洛尔联合氢氯噻嗪组；在脑卒中以及心血管死亡风险等主要终点上，氨氯地平为基础的联合治疗组均显著优于β-B和利尿剂的组合。

　　肾素血管紧张素醛固酮系统（RAAS）抑制剂可以抵消噻嗪类利尿剂对RAAS的激活作用，同时ACEI或ARB的保钾作用可防止噻嗪类利尿剂造成的低血钾等不良反应。因此利尿剂与RAAS抑制剂的联合治疗方案也曾经被认为是最佳联合方案之一。然而2008年发表的收缩期高血压病人联合疗法防止心血管事件研究（ACCOMPLIS）中，ACEI贝那普利与长效钙拮抗剂氨氯地平联合治疗组血压控制显著优于ACEI与利尿剂联合治疗组，复合心血管事件发生风险前者较后者也显著降低20％。提示联合利尿剂的治疗方案无论在血压控制还是终点获益方面均劣于ACEI与长效钙拮抗剂氨氯地平的联合治疗方案。包含利尿剂的联合治疗基础地位受到挑战和动摇。

　　郭艺芳教授也指出，认真梳理现有循证医学证据不难发现，目前关于氢氯噻嗪有效性研究的证据中，数据主要来自于上世纪80~90年代的临床研究结果，但当时相关研究中氢氯噻嗪的用量几乎相当于目前的4倍（50~100毫克/日）。因此，中小剂量氢氯噻嗪在降压治疗中的所谓基石地位显然缺乏充分依据，这是目前国际上对利尿剂一线降压药物地位质疑的重要原因。

　　争论焦点之三：

　　利尿剂的不良反应

　　徐标教授指出，虽然世界各国的高血压治疗指南推荐的利尿剂剂量大多为中小剂量，短期使用可能不会引起明显的副作用，但噻嗪类利尿剂长期使用，低血钾的发生率仍较其他新型的降压药物高，即使较小剂量也可以引起血尿酸增高，最近一些临床试验证明其单独或联合β-B使用后新发糖尿病明显增加。Messerli在2008年进行的一项荟萃研究中，对包含30842例高血压患者的6项研究进行分析后发现，利尿剂降压治疗可显著增加患者新发糖尿病风险34％，β-B可显著增加患者新发糖尿病风险25％，其他降压药如钙拮抗剂、ACEI、ARB等对新发糖尿病无显著影响。不管是高尿酸血症和糖尿病均是心血管病的独立危险因素，因此可以预测如长时间（5～10年）使用对代谢有影响的噻嗪类利尿剂，可能会使降压产生的心血管获益逐步降低甚或消失。

　　利尿剂与β-B的依从性较钙拮抗剂、ARB、ACEI等新药差。2008年发表的一项研究中，利尿剂与β-B治疗1年后，中断治疗患者比例明显高于钙拮抗剂、ACEI、ARB等其他降压药。利尿剂的依从性差可能和上述的诸多不良反应密切相关。

　　徐标教授总结认为，利尿剂作为基础的降压药物其降压疗效肯定，和安慰剂比较利尿剂能明显降低高血压相关的心血管事件，特别是脑卒中和心力衰竭的发生；但由于新型的降压药物如长效钙拮抗剂、ACEI、ARB等药物的诞生，利尿剂降压的作用已被这些新型药物部分超越，利尿剂作为高血压基础治疗地位正受到挑战，特别是高血压伴其他危险因素或高血压有靶器官功能受损时（心力衰竭除外）。

不同类降压药在某些方面的可能的相对优势
一些研究提示•预防卒中：ARB优于b阻滞剂，钙拮抗剂优于利尿剂；•预防心衰：利尿药优于其他类；•延缓糖尿病和非糖尿病肾病的肾功能不全：ACEI或ARB优于其他类；•改善左心室肥厚：ARB优于b阻滞剂；•延缓颈动脉粥样硬化：钙拮抗剂优于利尿药或b阻滞剂；•可乐定对于戒烟有效，大剂量用于戒除药物成瘾性。
不同类降压药在某些方面的可能的相对优势仍有争议，尚需进一步的研究。

在指南中，利尿剂仍是一线药物，但随着抗高血压的药物不断的研发，更多的新型药物不断出现，医生的选择也会更多。