生物制剂和靶向疗法在银屑病与特应性皮炎治疗中的进展

摘要：本文聚焦于生物制剂和靶向疗法在银屑病和特应性皮炎治疗领域的最新应用，全面剖析各类生物制剂、小分子靶向药物的作用机制、疗效表现，深入探讨相关治疗指南与医保政策的推动作用，以及免疫表型转换机制带来的影响，旨在为皮肤疾病治疗的临床实践与科研创新提供深度参考。

一、引言

（一）研究背景与意义

银屑病与特应性皮炎作为常见的慢性炎症性皮肤病，在全球范围内肆虐，给患者身心带来沉重负担。流行病学调查数据显示，银屑病在不同地区的患病率介于 0.09% - 11.43% 之间，特应性皮炎的发病率亦呈逐年上升态势，在儿童群体中尤为显著，部分地区儿童患病率高达 20%。这些疾病不仅导致患者皮肤出现红斑、鳞屑、瘙痒等不适症状，严重影响外貌形象与日常生活，还常伴发关节疼痛、睡眠障碍等并发症，极大地降低了患者的生活质量。长期患病使得患者社交受限、心理压力剧增，进而引发抑郁、焦虑等精神问题，对个人、家庭及社会造成全方位的负面影响。

传统治疗手段主要包括局部外用糖皮质激素、维生素 D3 衍生物，以及系统应用免疫抑制剂、光疗等。然而，这些方法存在诸多局限性。外用糖皮质激素虽能迅速缓解症状，但长期使用易引发皮肤萎缩、毛细血管扩张等不良反应，且停药后易复发；免疫抑制剂在抑制免疫反应的同时，可能增加感染、肿瘤等风险；光疗需频繁往返医疗机构，耗时费力，患者依从性较差。在此困境下，生物制剂和靶向疗法凭借其精准作用于疾病发病机制关键靶点的特性，成为皮肤科学界瞩目的突破方向，有望改写银屑病与特应性皮炎的治疗格局。

（二）研究目的与创新点

本研究旨在对生物制剂和靶向疗法在银屑病、特应性皮炎治疗中的前沿进展进行系统性梳理。一方面，深入挖掘各类药物在分子、细胞及机体层面的作用机制，结合大规模临床试验数据全方位展现其疗效优劣；另一方面，将视野拓展至政策法规与免疫学前沿领域，剖析治疗指南对临床实践的规范引领作用以及医保政策为患者带来的切实经济减负效益，同时探究免疫表型转换这一复杂免疫学现象背后的奥秘及其对治疗结局的深远影响。创新性地从多维度整合信息，打破单一学科研究壁垒，为临床医生制定精准治疗策略、科研人员探索创新疗法、政策制定者优化医疗资源配置提供全面且深入的参考依据。

二、银屑病治疗中的生物制剂应用进展

（一）TNF-α抑制剂作用机制剖析

以阿达木单抗、乌司奴单抗为代表的 TNF-α抑制剂，在银屑病治疗领域占据重要地位。TNF-α作为关键的促炎细胞因子，广泛参与银屑病的发病进程，它能够激活多种免疫细胞，如 T 淋巴细胞、巨噬细胞等，促使其释放大量炎症介质，引发角质形成细胞过度增殖、分化异常，进而导致皮肤鳞屑形成与炎症浸润。阿达木单抗作为全人源化单克隆抗体，精准靶向结合 TNF-α，阻断其与细胞表面受体的相互作用，从源头上遏制炎症信号的传递。乌司奴单抗则通过特异性结合 IL-12 和 IL-23 共有的 p40 亚单位，间接调控 TNF-α的生成，削弱其促炎活性。

体内外实验研究有力地佐证了它们的疗效。在细胞实验中，经阿达木单抗或乌司奴单抗处理的银屑病患者皮肤组织切片，可见角质形成细胞增殖速率显著降低，炎症细胞浸润明显减少。临床研究更是令人瞩目，多项多中心、随机对照试验表明，使用阿达木单抗或乌司奴单抗治疗中重度银屑病患者，经过 12 周的疗程，患者的 PASI 评分（银屑病面积与严重性指数）平均降低 75% 以上，皮肤瘙痒程度大幅减轻，生活质量评分在睡眠、社交、日常活动等多个维度均有显著提升，部分患者甚至达到临床治愈标准，且在后续随访中维持较好的缓解状态。

（二）IL-17 抑制剂的靶向精准治疗效能

司库奇尤单抗作为 IL-17 抑制剂的典型代表，针对银屑病发病的核心环节发挥关键作用。IL-17 是由 Th17 细胞分泌的重要促炎细胞因子，在银屑病皮损处高度表达，它能够直接作用于角质形成细胞，激活一系列信号通路，促使角质形成细胞大量分泌趋化因子，吸引中性粒细胞等炎症细胞向皮肤局部聚集，加剧炎症反应，同时刺激角质形成细胞过度增殖。司库奇尤单抗以高亲和力特异性结合 IL-17A，阻断其生物学活性，有效打破这一恶性循环。

对比同类 IL-17 抑制剂，如依奇珠单抗等，虽作用靶点相同，但在亲和力、药代动力学特性等方面存在差异。多中心临床试验数据显示，司库奇尤单抗在治疗 16 周时，PASI 75 应答率可达 80% 左右，依奇珠单抗同期应答率与之相近，但在长期随访中，司库奇尤单抗在维持较低复发率、减少皮肤不良反应方面展现出一定优势。安全性方面，IL-17 抑制剂总体耐受性良好，常见不良反应为注射部位反应、上呼吸道感染等，且多为轻度至中度，严重不良反应罕见，为长期用药提供了有力保障。

（三）IL-23 抑制剂的治疗潜力挖掘

古塞库单抗专注于干扰 IL-23 信号传导，为银屑病治疗开辟新径。IL-23 在维持 Th17 细胞的存活、增殖与功能稳定方面起着关键作用，是银屑病发病机制中的上游关键调控因子。古塞库单抗精准靶向结合 IL-23 的 p19 亚单位，阻断其与细胞表面受体结合，进而抑制下游 Th17 细胞的分化与活化，减少 IL-17、IL-22 等促炎细胞因子的分泌，从根源上调控银屑病的免疫失衡状态。

长期随访研究揭示了其卓越的综合效益。在为期 2 年的随访观察中发现，使用古塞库单抗治疗的中重度银屑病患者，不仅皮肤症状持续改善，PASI 评分维持在较低水平，复发风险显著降低，而且对于部分合并银屑病关节炎的患者，关节疼痛、肿胀等症状得到有效缓解，关节功能逐渐恢复，大大提高了患者的生活自理能力与整体生活质量，展现出对银屑病系统性病变的良好控制潜力。

（四）新兴生物制剂的临床试验洞察

依奇珠单抗、布达拉单抗等新兴生物制剂在银屑病治疗领域崭露头角。依奇珠单抗具有独特的分子结构，其 Fab 段对 IL-17A 的亲和力极高，能够快速、强效地阻断 IL-17A 的生物学功能。布达拉单抗则通过靶向 IL-17 受体，全面阻断 IL-17 家族细胞因子的信号传导，发挥抗炎作用。

在不同阶段临床试验中，这些药物积累了丰富的关键数据。依奇珠单抗在 III 期临床试验中，治疗 12 周时，PASI 90 应答率可达 40% 以上，且在后续 52 周的开放标签扩展试验中，维持较高的缓解率，不良反应主要集中在注射部位反应、鼻咽炎等，患者耐受性良好。布达拉单抗早期临床试验显示，其对中重度银屑病患者的 PASI 评分改善效果显著，部分难治性患者也有较好应答，但在安全性监测中发现，少数患者出现抑郁症、自杀倾向等精神系统不良反应，引发学界高度关注，后续研究聚焦于优化用药人群筛选与风险防控策略。综合来看，这些新兴生物制剂为银屑病治疗提供了更多个性化选择，未来有望在精准医疗框架下大放异彩。

三、银屑病治疗中的小分子靶向药物创新

（一）阿普米斯汀的抗炎分子机制

阿普米斯汀作用于特定的分子靶点，为银屑病治疗注入新活力。其主要通过抑制 PDE4（磷酸二酯酶 4）活性发挥作用。在细胞内，PDE4 负责催化环磷酸腺苷（cAMP）的水解，维持细胞内 cAMP 处于较低水平。而当阿普米斯汀抑制 PDE4 后，细胞内 cAMP 浓度升高，激活蛋白激酶 A（PKA），PKA 进一步磷酸化一系列下游底物，从而抑制 NF-κB（核因子-κB）等关键转录因子的活性。NF-κB 作为炎症反应的核心调控因子，其活性受抑意味着多种促炎细胞因子如 TNF-α、IL-1β、IL-6 等的合成与释放显著减少，从分子层面有效控制银屑病的炎症进程。

从药代动力学角度剖析，阿普米斯汀口服后吸收迅速，血药浓度在 1 - 2 小时内达到峰值，生物利用度适中。其在体内分布广泛，能较好地穿透皮肤组织，到达银屑病皮损部位，发挥局部抗炎作用。代谢方面，主要通过肝脏细胞色素 P450 酶系进行代谢，生成无活性的代谢产物，经肾脏排泄。这一特性为合理制定给药方案提供了精准依据，确保药物在体内既能达到有效治疗浓度，又能维持良好的安全性。

（二）托法替布与乌帕替尼的疗效对比分析

托法替布与乌帕替尼均作用于 JAK（Janus 激酶）信号通路，但在选择性上存在差异，进而对银屑病治疗产生不同影响。托法替布是非选择性 JAK 抑制剂，可同时抑制 JAK1、JAK2、JAK3 及 TYK2 等多种亚型，通过阻断细胞因子受体下游的 JAK-STAT（信号转导与转录激活因子）信号通路，抑制免疫细胞的活化与增殖，减少炎症因子释放。乌帕替尼则是高选择性 JAK1 抑制剂，精准靶向 JAK1，对其他亚型作用较弱。这种选择性差异使得二者在疗效与安全性方面呈现出不同特点。

大规模随机对照试验为二者的比较提供了详实数据。在短期症状缓解方面，治疗 4 周时，托法替布与乌帕替尼均能使患者的银屑病症状得到一定改善，PASI 评分有所降低，但乌帕替尼在瘙痒缓解速度上略胜一筹，部分患者用药 2 周后瘙痒感即明显减轻。长期病情控制方面，随访 24 周发现，托法替布组患者的 PASI 75 应答率约为 60%，乌帕替尼组可达 70% 左右，显示出乌帕替尼在维持病情稳定上的优势。然而，安全性不容忽视，托法替布由于广泛抑制 JAK 亚型，可能增加贫血、血脂异常等不良反应风险；乌帕替尼虽然选择性高，但在长期使用中，部分患者出现感染风险增加，尤其是带状疱疹感染，提示临床应用时需权衡利弊，根据患者个体情况精准选药。

（三）新型小分子靶向药物的研发前沿

Orismilast、Zasocitinib 和 Brepocitinib 等新型小分子靶向药物以其创新靶点引发学界关注。Orismilast 靶向 PDE3 与 PDE4，双靶点抑制策略旨在更精准地调控细胞内 cAMP 水平，相较于传统 PDE4 抑制剂，有望增强抗炎效果，同时减少不良反应。Zasocitinib 聚焦于 TYK2，通过阻断 TYK2 介导的细胞因子信号传导，干预银屑病相关免疫炎症网络，特别是在调节 Th1/Th17 细胞平衡方面展现出潜在优势。Brepocitinib 则针对多个与皮肤炎症密切相关的激酶靶点，如 JAK1、TYK2 等，通过多靶点协同作用，全方位抑制炎症信号传递。

当前处于临床试验阶段的这些药物已积累部分关键信息。以 Orismilast 为例，在 II 期临床试验中，纳入 200 余例中重度银屑病患者，治疗 12 周后，PASI 50 应答率达到 55%，且药物耐受性良好，常见不良反应为轻微胃肠道不适。Zasocitinib 的 I 期临床试验初步结果显示，其在健康志愿者与银屑病患者中均具有良好的安全性与药代动力学特性，为后续大规模临床试验奠定基础。Brepocitinib 在前期探索性试验中展现出强大的抗炎潜能，部分难治性银屑病患者使用后症状显著改善，激发了科研人员进一步深入研究的热情。综合来看，这些新型小分子靶向药物前景广阔，有望在不久的将来为银屑病患者带来更多福音。

四、特应性皮炎治疗中的生物制剂突破

（一）Dupilumab 的免疫调节卓越功效

Dupilumab 在特应性皮炎治疗领域堪称革命性突破。它通过特异性抑制 IL-4Rα，精准阻断 IL-4 和 IL-13 信号传导，直击特应性皮炎发病的核心免疫学机制。IL-4 和 IL-13 作为 Th2 型免疫反应的关键驱动因子，在特应性皮炎患者体内过度表达，它们能够诱导角质形成细胞产生多种趋化因子，吸引嗜酸性粒细胞、肥大细胞等炎症细胞浸润皮肤，同时抑制皮肤屏障相关蛋白如丝聚蛋白的合成，破坏皮肤屏障功能，引发皮肤干燥、瘙痒、皮疹等一系列症状。

多中心、大样本 3 期临床试验数据淋漓尽致地展现了其卓越疗效。在涉及数千例中重度特应性皮炎患者的研究中，使用 Dupilumab 治疗 16 周后，患者的湿疹面积与严重程度指数（EASI）评分平均降低 70% 以上，瘙痒视觉模拟评分（VAS）降低 50% 左右，患者睡眠质量显著改善，因瘙痒搔抓导致的皮肤破损、继发感染等并发症大幅减少。长期随访观察发现，持续用药不仅能维持症状缓解，还能促进皮肤屏障功能的逐渐修复，表现为皮肤水分含量增加、经皮水分丢失减少，患者生活质量在心理、社交、日常生活等多个维度全面提升，为饱受特应性皮炎折磨的患者带来了久违的曙光。

（二）靶向 IL-23 和 IL-17 通路生物制剂的协同应用

乌司奴单抗、吉斯库尔姆巴等针对 IL-23 和 IL-17 通路的生物制剂在特应性皮炎治疗中展现出独特的协同作用机制。IL-23 不仅参与 Th17 细胞的早期分化与维持，还调控其分泌 IL-17 等细胞因子，二者在特应性皮炎的炎症级联反应中紧密关联。乌司奴单抗通过阻断 IL-12/IL-23 的 p40 亚单位，间接抑制 IL-23 活性，减少 Th17 细胞的生成；吉斯库尔姆巴则直接靶向 IL-23 的 p19 亚单位，精准调控 IL-23 信号传导，从上游遏制炎症反应。同时，IL-17 作为下游关键效应因子，其活性被削弱，进一步减轻皮肤炎症细胞浸润与角质形成细胞异常增殖。

临床病例分析为精准治疗策略制定提供了有力依据。对比单一使用 Dupilumab 与联合应用乌司奴单抗和吉斯库尔姆巴的治疗模式，在难治性特应性皮炎患者群体中发现，联合用药组患者在治疗 24 周后，EASI 评分降低幅度更大，可达 80% 以上，瘙痒缓解更为彻底，且在后续随访中复发率明显降低。然而，联合用药也需谨慎权衡，因为可能增加感染风险，尤其是在免疫功能低下或长期使用免疫抑制剂的患者中。因此，临床医生需综合考量患者病情严重程度、免疫状态、既往治疗史等因素，为患者量身定制最优化的治疗方案。

五、特应性皮炎治疗中的小分子靶向药物进展

（一）PDE4 抑制剂的抗炎原理与临床实践

罗氟司特作为 PDE4 抑制剂，在特应性皮炎治疗中发挥关键作用。其分子机制在于通过抑制 PDE4 活性，提升细胞内 cAMP 水平。在特应性皮炎患者的炎症细胞，如巨噬细胞、T 淋巴细胞中，cAMP 水平升高后激活 PKA，进而抑制 NF-κB 等转录因子，减少 TNF-α、IL-4、IL-13 等促炎细胞因子的合成与释放。同时，cAMP 还能促进抗炎细胞因子如 IL-10 的产生，调节免疫平衡，从根源上减轻皮肤炎症。

回顾临床研究，罗氟司特在不同严重程度的特应性皮炎患者中均展现出一定疗效。在轻度至中度患者中，外用罗氟司特乳膏治疗 8 周后，EASI 评分降低约 30% - 40%，瘙痒症状有所缓解，皮肤红斑、丘疹等皮损明显改善。对于重度患者，联合系统应用糖皮质激素或免疫抑制剂时，罗氟司特可辅助增强疗效，缩短病程，减少糖皮质激素用量，降低不良反应风险。剂量优化策略研究发现，根据患者体重、年龄、病情严重程度适当调整罗氟司特剂量，既能保证治疗效果，又能最大程度减少恶心、呕吐、腹泻等胃肠道不良反应的发生，为临床合理用药提供了精准指引。