耐碳青霉烯肠杆菌（CRE）的感染防治

一、概述

耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌(carbapenem-resistant Enterobacteriaceae，CRE)是指符合下列任意一个条件的肠杆科细菌：(1)对至少1种碳青霉烯类抗生素(如厄他培南、多尼培南、亚胺培南、美罗培南)耐药；(2)能够产生碳青霉烯酶；(3)天然对亚胺培南不敏感的细菌，需参考除亚胺培南外的其他碳青霉烯类抗菌药物的最低抑菌浓度(minimum inhibitory concentration，MIC)后进行鉴定。近年来，由于碳青霉烯类药物的广泛应用，碳青霉烯类耐药菌检出率不断上升。

二、 碳青霉烯类抗生素耐药机制

碳青霉烯酶生产

孔道蛋白表达降低

增加外排泵作用

三、CRE感染治疗的策略

（一）多药联合策略

1.对某种β-内酰胺类敏感（根据敏感性试验），推荐：基础方案：（首选）头孢他啶/阿维巴坦或美罗培南/法硼巴坦；优选：美罗培南或头孢他啶或氨曲南，联合以下2种药物：多黏菌素，替加环素，氨基糖苷或磷霉素。

2.对所有β-内酰胺类耐药（含美罗培南MIC＞8mg/L的菌株）或至少对2种药物敏感（包括多黏菌素），推荐：基础方案：多黏菌素，联合以下药物：替加环素，氨基糖苷类（具有高肾毒性）或磷霉素。

3.对所有β-内酰胺类和多黏菌素耐药但至少对2种药物敏感，推荐：基础方案：替加环素或氨基糖苷类，联合以下药物：替加环素或氨基糖苷类、磷霉素。

4.耐药或仅1种抗菌药物敏感：美罗培南联合厄他培南或头孢他啶/阿维巴坦联合氨曲南或联合其他任何具有活性药物。若有在研显示有效的药物，可考虑使用；可在体外验证联合方案是否具有协同作用。

不同耐药基因可选择的联合方案

耐药菌	联合方案	优点
产KPC酶的CRE	双碳青霉烯联合方案(美罗培南+厄他培南)	具有协同杀菌作用，显著降低细菌载量、24 h协同杀菌活性达87.5%
	三联方案(多黏菌素+双碳青霉烯)	具有协同杀菌作用，显著降低细菌载量、24 h协同杀菌活性达100%
	三联方案(多黏菌素+美罗培南+利福平)	联合抑菌指数(FICI)显示有较好的协同杀菌效应
产NDM酶的CRE菌株	双碳青霉烯联合方案(美罗培南+厄他培南)	显著减少细菌载量>5log2倍，同时显著降低联合方案MIC
	磷霉素-多黏菌素	协同和杀菌双重效应
	利福平-美罗培南-多黏菌素	协同和杀菌双重效应
产VIM酶的CRE菌株	双碳青霉烯联合方案(美罗培南+多尼培南)	表现出协同和杀菌效应(减少细菌载量>3log2倍)
	磷霉素-美罗培南-多黏菌素	协同和杀菌双重效应
	利福平-美罗培南-多黏菌素	协同和杀菌双重效应
产OXA酶的CRE菌株	双碳青霉烯联合方案(美罗培南+厄他培南)	表现出协同效应(减少细菌载量>2log2倍)

注：KPC：肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶，CRE：耐碳青霉烯类肠杆菌，NDM：新德里金属β-内酰胺酶，VIM：Verona整合子编码金属β-内酰胺酶，OXA：苯唑西林水解酶，MIC：最低抑菌浓度

（二）粪便菌群移植

粪便菌群移植(fecal microbiota transplantation，FMT)被广泛运用于治疗难治性艰难梭菌感染。

粪便移植的流程包括：供应者的选择、粪便的处理、粪便移植途径的选择对于粪便移植的途径，传统的是通过鼻胃管、内镜或是灌肠，可能造成穿孔、出血等不良反应，而使用胶囊能减少粪便移植菌群被胃酸消化、不易穿孔，且更为美观，患者更易接受。虽然粪便菌群移植可能对清除CRE定植有效，但其机制与不良事件发生(如腹泻、再发难治性感染、死亡等)缺乏足够的临床证据，有待进一步研究。

四、CRE感染和定植的危险因素

CRE主要定植部位包括下消化道、口咽、皮肤和泌尿道，许多研究均证实积极监测耐药菌定植在控制其暴发流行中的重要性。目前，美国CDC及欧洲临床微生物协会推荐首选的筛查部位是肠道来源样本（包括粪便与直肠拭子）。对CRE肠道定植患者进行早期快速识别，是监测并预防CRE在院内流行和播散的重要措施。而在血液肿瘤患者、器官移植患者及危重症患者等高危人群中，肠道CRE定植比例显著增加。研究显示，血液肿瘤患者肠道CRE定植率为8.8%，骨髓移植患者的直肠拭子CRE分离率高达11.4%~41.8%，而危重症患者的CRE肠道定植率为6.8%~45.4%。CRE肠道定植最重要的危险因素是碳青霉烯类抗生素的暴露和入住ICU，病房之间的转运，住院时间延长，以及与CRE定植患者同一病房。

CRE感染通常是医院获得性感染，但也有极少数病例发生于社区。CRE感染的危险因素主要包括：（1）既往多次或长期住院；（2）入住ICU；（3）接受过侵入性检查或治疗；（4）近期接受过手术治疗；（5）血液肿瘤等免疫力低下患者；（6）严重的基础疾病；（7）应用过多种抗菌药物（喹诺酮类、第三代或第四代头孢菌素以及碳青霉烯类）；（8）CRE的定植等。值得注意的是，人群肠道CRE定植与感染的关系尤为密切，其中危重症患者定植继发感染比例可高达29%。因此，肠道CRE定植是危重症及血液肿瘤等患者继发感染的重要高危因素。

五、CRE医院感染防控

CRE是医院获得性感染的重要病原菌，其传播方式主要为接触传播，故基本的防控措施还是手卫生和接触隔离。感染防控措施的制定要依据CRE在该地区或医疗机构的检出水平高低，同时需与抗菌药物临床管理相结合共同阻止CRE在院内播散。

1. 主动监测并及时隔离：入住ICU的高危患者，如老年、长期使用抗菌药物等应采集气道分泌物、直肠拭子或粪便标本采用常规或者快速诊断方法，筛查是否携带CRE，如携带则应尽快隔离。

2. 实验室尽早报告：实验室应针对CRE制定危急值报告制度，一旦发现，早期电话报告临床及感染管理部门，及时采取防控措施并进行跟踪随访。

3. 加强接触隔离措施落实：对于所有定植或感染该菌的患者均应进行接触隔离，包括尽量单间隔离、门口悬挂隔离标识、减少设备共用、个人防护等，接触不同患者应更换防护用品。为避免引起交叉传播，尽量避免感染者进行转院，并减少外出；如需外出检查，应做好相应的接触隔离措施。

4. 严格的手卫生：应提供充足及规范的手卫生硬件设施，加强对医务人员手卫生依从性的监测并及时反馈，不断持续改进。可能发生血液、体液暴露时应佩戴手套，不同患者间应更换手套同时进行手卫生。

5. 加强环境清洁消毒：定植或感染CRE患者，应增加环境清洁消毒的频次，建议至少每天3次，清洁用具应规范复用。对于床单元终末消毒，建议采用过氧化氢消毒机等终末消毒设备；每季度监测ICU环境物体清洁消毒效果。

6. 去定植：主动筛查发现CRE定植患者，目前无明确循证依据证明何种去定植方法有效。特殊情况下可根据定植部位选择性采取去定植措施，例如抗菌药物、噬菌体和粪菌移植等方式。

7. 规范的抗菌药物应用：遵循《抗菌药物临床应用指导原则》，合理选用抗菌药物，包括选用时机、品种和疗程等，尽量减少广谱抗菌药物尤其是碳青霉烯类抗生素的使用等。

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