当耶氏肺孢子菌肺炎遇上磺胺过敏还能使用吗？

clinphar · 发表于 2024-4-1 11:40:51

临床问题

最近我院收治了一例重症肺炎，患者70岁女性，既往抗中性粒细胞胞浆抗体(anti-neutrophil cytoplasmic antibody, ANCA)相关性血管炎，持续服用甲泼尼龙40mg qd ，入院后肺泡灌洗液下一代测序技术（Next GenerationSequencing, NGS）示耶氏肺孢子菌，结合临床体征症状影像及病原学，诊断耶氏肺孢子菌肺炎（pneumocystis jirovecii pneumonia，PJP），但既往有磺胺过敏史，服用磺胺药物后，出现皮疹，停药后皮疹消退。

图1. 耶氏肺孢子菌

01

什么是磺胺过敏？

磺胺类药物通常分为2类：磺胺类抗菌药物和磺胺类非抗菌药物。磺胺类非抗菌药物包括噻嗪类和袢利尿剂、碳酸酐酶抑制剂、COX-2 抑制剂（塞来昔布、罗非昔布等）、磺酰脲类降糖药、抗反转录病毒药、5HT-3 受体激动剂等。

磺胺药物过敏，以往认为磺酰胺部分SO2-NH2是引发过敏的基团，但越来越多研究表明：虽然SO2-NH2也在一些非抗菌药物中被发现，但N1和N4位置的取代（如图2药物结构）是药物过敏的主要决定因素，而不是共同的磺酰胺部分。因此磺胺类抗菌药物如SMZ过敏发生率较高，但和磺胺类非抗菌药物之间的交叉过敏原性风险较低。

免疫功能正常的磺胺过敏患者中有1.5%～3.0%会出现皮疹，而HIV感染患者中发生率则高达30%。过敏有多种表现形式，其中皮疹最为常见，通常在治疗后1～2周出现，停药后1～2周消退。虽然磺胺类抗菌药物的过敏反应发生率高，但皮试对于预测 IgE 介导的过敏反应作用有限，并且IgE介导的Ⅰ型过敏反应较其他类型的过敏反应更少见，因此不建议使用前进行皮试。

图2 药物结构

02

诊断PJP，患者既往

co-SMZ过敏怎么办？

对于既往有co-SMZ过敏史的患者，首先应再次确认患者既往服用SMZ的时间、剂量、过敏症状、同服药物，判断关联性以及严重程度，然后采取不同的处理措施：

（1）如果过敏反应非常严重（比如Stevens-Johnson、TNE等危及生命的不良反应）且关联性强，建议先尝试二线抗PJP方案。

《热病：桑福德抗微生物治疗指南》推荐的二线方案包括喷他脒、阿托伐醌、伯氨喹联合克林霉素、氨苯砜等，但其中很多药物没有可及性。目前二线方案中，棘白菌素类卡泊芬净较容易获取，耶氏肺孢子菌虽然属于真菌，但是对三唑类和多烯类都“不感冒”，这里还要了解一下“似虫非虫”的耶氏肺孢子菌的三个阶段形态：囊前期、包囊和滋养体（见图3）。卡泊芬净可治疗PJP，归功于抑制1，3-β葡聚糖合成，而耶氏肺孢子菌的囊壁恰好有这个成分，然而滋养体没有检出。所以，卡泊芬净往往还需要和SMZ联合使用。

图3 PJ的三个阶段形态

（2）如果SMZ引起的既往过敏反应程度较轻或者关联性不确切，且发生时间较久（比如至少5年以上），依据相关研究结果，可考虑“再挑战”，即再次服用全剂量SMZ。

2019美国过敏、哮喘和免疫学学会发布：建议对有典型良性皮疹病史的患者进行全剂量再挑战磺胺类药物作为大多数患者的有效和直接的方法。2023年美国过敏、哮喘和免疫学学会发布药物过敏实践更新：第20条共识建议，对于>5年前发生的磺胺类抗菌药物有良性皮肤反应（如麻疹样药疹和风疹）的患者，当需要使用时进行一步药物挑战（即为1片或者全口服剂量，并观察60min-2h）。（推荐强度：有条件的；证据级别：低）。

（3）如果SMZ的既往过敏反应程度较轻，或者关联性不确切，发生时间较近（比如5年以内）或者不明，则可以考虑密切监护下“脱敏疗法”。

03

什么是脱敏疗法？

脱敏治疗一般仅用于Ⅰ型过敏反应，现用于迟发型过敏反应的研究也越来越多。药物脱敏治疗可定义为诱导机体对引起超敏反应的化合物无反应，即通过逐步增加过敏原剂量，使 IgE被中和、肥大细胞缓慢脱颗粒，从而不会引起全身性反应。

从低剂量开始，通过多次给药（通常间隔15～20 min）逐步增加剂量（通常下次给药剂量翻倍），直至达到治疗剂量。脱敏后，患者在治疗期间不会对药物产生过敏反应。治疗结束后，脱敏状态仅维持4个药物半衰期，此后如果再次使用药物治疗，需要重新进行脱敏。

欧洲变态反应与临床免疫学会（EAACI）指出，在Ⅱ型或Ⅲ型变态反应中，脱敏是禁忌的，要脱敏的药物应该是治疗该疾病的最佳药物。对于先前已引起非即刻过敏反应的药物，只有在先前的反应不是很严重的情况下，才能尝试脱敏。研究显示：SMZ过敏更常见的是导致延迟的斑丘疹，即Ⅳ型过敏发应，特别是在HIV阳性的患者中。因此，SMZ脱敏治疗是临床必须再次使用该药物的一种重要手段。

04

脱敏注意事项

首先，需要明确脱敏的风险：SMZ脱敏治疗属于超说明书用药，需知情同意，必要时抢救车准备，建议留院，保留静脉通路。

在脱敏治疗过程中若出现超敏反应，称为突破性反应（breakthroughreactions），最常发生在脱敏治疗的第一步，在随后脱敏过程中出现的反应通常不严重。突破性反应可能呈剂量依赖性，在大幅增加剂量时发生，出现突破性反应时需要停止给药，超过90%的反应可自行缓解。出现突破性反应后，可通过返回前一两个步骤，以较低剂量重新开始进行脱敏治疗。对于出现致命性反应或临床症状（例如血清病、血细胞异常）的患者，必须终止脱敏治疗。

有研究表示：在使用磺胺脱敏之前给予患者抗组胺药物（如口服西替利嗪 10 mg，每日1 次）和皮质激素类药物（如口服泼尼松龙 0.5~1 mg/kg，每日1 次）可有效预防早期过敏反应的发生。但也有一些反对的声音：不赞同脱敏前使用糖皮质激素和抗组胺药物进行预处理，因为这些操作可能不能阻止再次发生过敏且会掩盖过敏反应的早期迹象。因此《热病》在脱敏方案中，明确表示勿用糖皮质激素和抗组胺药。即便如此，不能忽视的是，不仅重症PJP目前指南推荐同时使用糖皮质激素减轻炎症反应，同时相当一部分需要SMZ预防PJP的患者为实体器官移植、血液肿瘤骨髓移植以及结缔组织病患者，本身已长期服用免疫抑制剂糖皮质激素。

05

co-SMZ脱敏方案的相关研究报道

目前已有超过 20 种co-SMZ脱敏治疗方案，综合查阅文献，按照人群描述：

（1）HIV患者：这方面的案例报道和小样本研究较多，脱敏起始剂量从0.0002mg到2mg不等，脱敏时长3.25h-37d，各研究群体中成功率60%-100%，其中2020年发表的一项对比研究显示：6h和10d脱敏方案有效性和安全性无显著差异；

（2）实体器官移植患者：脱敏起始剂量从0.02mg到4mg不等，脱敏时长2.25h-22d。其中2019年来自美国俄勒冈州一项中等规模实体器官移植项目中的研究显示，通过对纳入脱敏试验的52例患者进行回顾性研究，3d脱敏的成功率达92%；

（3）血液肿瘤或造血干细胞移植患者：脱敏起始剂量从0.00002mg到2mg不等，脱敏时长2.25h-16d。其中2022年发表的一项由日本安东海岸医院血液中心开展的回顾性分析中，18年来纳入共112例血液恶性肿瘤患者，选择5d或者9d脱敏方案，79%患者获得了成功。2013年梅奥诊所在72例非HIV人群中的<1d快速脱敏方案成功率为98%，高于>1d组的成功率（76%）。

（4）其余非HIV/实体器官移植/血液恶性肿瘤群体多为成功的个案报道，脱敏起始剂量从0.00002-4mg不等，脱敏时长5h-16d。

总体来说，目前仅有的稍大群体研究显示：HIV患者中快速脱敏和慢速脱敏成功率无显著差异，但是非HIV患者中<1d快速脱敏方案成功率高于>1d组。这也是目前《澳大利亚治疗指南：抗生素分册》和《热病：桑福德抗微生物治疗指南》推荐快速脱敏（数小时内完成）的原因。

2013年欧洲过敏和临床免疫学学会（EAACI）发表关于迟发性药物超敏反应的脱敏声明表示延迟性超敏反应的脱敏仅限于轻度、简单的外驱疹和固定的药疹，脱敏成功率因临床表现、药物和应用方案而异。较慢的脱敏方案往往比快速的更有效；然而漏报不成功的也很有可能。让病人脱敏的决定必须始终建立在个体化基础上，以平衡风险和利益。

06

具体的co-SMZ脱敏方案

从上世纪至今，无数临床实践提供了20种不同的脱敏方案，下面主要介绍4种脱敏方案，其中前2种为指南推荐方案：

指南推荐1：来自《澳大利亚治疗指南：抗生素分册》

表1摘自《澳大利亚治疗指南：抗生素分册》

国内的co-SMZ每片含活性成份磺胺甲唑0.4g和甲氧苄啶80mg，因此重新比划一下具体操作（如图4）：

图4 片剂稀释操作

指南推荐2：来自《热病：桑福德抗微生物治疗指南》

使用TMP-SMZ口服悬液（每5ml含TMP 40mg及SMZ 200mg），每剂之后服6oz（约180ml）水，勿用糖皮质激素和抗组胺药。

表2 摘自《热病：桑福德抗微生物治疗指南》

备注：国内市场co-SMZ口服混悬液每100ml含磺胺甲唑4g和甲氧苄啶0.8g，相当于上图中1号水杯中的母液，可同上稀释操作。

截至目前为止，CNKI一共6篇相关个案报道，其中人群特征和选择的脱敏方案如下（见表3），其中5例均选择快速脱敏获得成功。

表3 当前国内报道co-SMZ脱敏案例

可选方案3：需要3天达到治疗剂量

表4 摘自Transpl Infect Dis. 2019;21(6):e13191.

可选方案4：需要5-9d到达治疗剂量

表5 摘自Clin Exp Med. 2022;10.1007/s10238-022-00868-3.

会诊患者的情况追踪：仔细询问患者的用药过敏史，判断非严重不良反应，排除其他禁忌症，同时患者因为ANCA相关血管炎前期持续使用甲泼尼龙20-40mg qd，存在预防过敏的作用，后该患者选择6h脱敏方案成功脱敏并最终PJP临床治愈。

07

总结

（1）关于脱敏剂型，对于速发型过敏反应，静脉给药是常见且优先的选择；对于迟发型过敏反应，也可以选择口服给药。目前没有证据表明静脉或口服给药更优。

（2）片剂难溶于水，且经过多次稀释，可能造成服用剂量不准确。因此推荐有条件下选择co-SMZ口服混悬液，服用剂量较为精准；

（3）如果选用1 d 脱敏治疗方案，通过 6 步达到治疗剂量，短时间内剂量增加幅度较大，患者不易耐受；选用大于1 d 脱敏治疗方案，可能也需要考虑成功率。可以综合患者的病情严重程度是否迫切需要达到治疗剂量、患者给药后反应和耐受程度灵活定制个体化脱敏方案。

最后需要强调，脱敏有风险，需谨慎！有研究表明，在脱敏治疗过程中，除临床观察外，还可以通过监测嗜酸性粒细胞、ALT、AST指标趋势进行再次过敏预判，以降低严重结果发生风险。

参考文献：

1. Bukhalo M, Zeitouni N C, Cheney R T. Leukocytoclastic vasculitis induced by use of glyburide: a case of possible cross-reaction of a sulfonamide and a sulfonylurea[J]. Cutis, 2003,71(3):235-238.

2.Shapiro L E, Knowles S R, Weber E, et al. Safety of celecoxib in individuals allergic to sulfonamide: a pilot study[J]. Drug Saf, 2003,26(3):187-195.

3.Strom B L, Schinnar R, Apter A J, et al. Absence of cross-reactivity between sulfonamide antibiotics and sulfonamide nonantibiotics[J]. N Engl J Med, 2003,349(17):1628-1635.

4.Chow T G, Khan D A. Sulfonamide Hypersensitivity[J]. Clin Rev Allergy Immunol, 2022,62(3):400-412.

5.Negishi S, Miyao K, Ohara F, et al. Feasibility of trimethoprim/sulfamethoxazole desensitization therapy in hematological diseases [J]. Clin Exp Med, 2022, 10. 1007 /s 10 238-022-00868-3.

6.Pryor JB, Olyaei AJ, Kirsch D, et al. Sulfonamide desensitization in solid organ transplant recipients: A protocol-driven approach during the index transplant hospitalization[J]. Transpl Infect Dis, 2019,21(6):e13191.

7.Dorn JM, Alpern M, McNulty C, et al. Sulfonamide Drug Allergy[J]. Curr Allergy Asthma Rep, 2018,18(7):38.

8.Legendre DP, Muzny CA, Marshall GD, et al. Antibiotic hypersensitivity reactions and approaches to desensitization[J]. Clin Infect Dis, 2014,58(8):1140-1148.

9.Giles A, Foushee J, Lantz E, Gumina G. Sulfonamide Allergies[J]. Pharmacy (Basel). 2019;7(3):132.

10.Tilles SA. Practical issues in the management of hypersensitivity reactions: sulfonamides[J]. South Med J. 2001;94(8):817-824.

11. Bonfanti P, Pusterla L, Parazzini F, et al. The effectiveness of desensitization versus rechallenge treatment in HIV-positive patients with previous hypersensitivity to TMP-SMX: a randomized multicentric study[J]. C.I.S.A.I. Group. Biomed Pharmacother. 2000;54(1):45-49.

12. Joint Task Force on Practice Parameters, American Academy of Allergy, Asthma and Immunology, American College of Allergy, Asthma and Immunology, et al. Drug allergy: an updated practice parameter[J]. Ann Allergy Asthma Immunol, 2010, 105(4): 259-273.

13. Scherer K, Brockow K, Aberer W, et al. Desensitization in delayed drug hypersensitivity reactionsan EAACI position paper of the Drug Allergy Interest Group[J]. Allergy, 2013, 68(7): 844-852.

14. Cernadas JR, Brockow K, Romano A, et al. General considerations on rapid desensitization for drug hypersensitivity - a consensus statement[J]. Allergy. 2010;65(11):1357-1366.

15. Lin D, Li WK, Rieder MJ. Cotrimoxazole for prophylaxis or treatment of opportunistic infections of HIV/AIDS in patients with previous history of hypersensitivity to cotrimoxazole[J]. Cochrane Database Syst Rev. 2007;(2):CD005646.

16. Pyle RC, Butterfield JH, Volcheck GW, et al. Successful outpatient graded administration of trimethoprim-sulfamethoxazole in patients without HIV and with a history of sulfonamide adverse drug reaction[J]. J Allergy Clin Immunol Pract. 2014;2(1):52-58.

17. Bonfanti P, Pusterla L, Parazzini F, et al. The effectiveness of desensitization versus rechallenge treatment in HIV-positive patients with previous hypersensitivity to TMP-SMX: a randomized multicentric study. C.I.S.A.I. Group[J]. Biomed Pharmacother. 2000;54(1):45-49.

18. 桑福德.桑福德抗微生物治疗指南[M].范洪伟，译.46版.北京：中国协和医科大学出版社，2016：83.

长按并识别二维码，期待您的关注！

作者：刘华

编辑：王钰

校对：李佳

审核：唐可京陈杰

转载声明：本文转载自「中山一院临床药学」，搜索「sysu1_pharm」即可关注，[阅读原文]。