【药师空间】骨保护剂选哪个，唑来膦酸还是地舒单抗？

“医生，我骨头痛，

你给我开点止痛药吧！”

“等等！骨痛原因有很多，

普通止痛药可不一定行！”

骨破坏的严重性

骨质破坏(bone destruction)指局部骨质为病理组织所取代而造成的骨组织缺失。它是由病理组织本身直接使骨组织溶解吸收，或者由病理组织引起的破骨细胞生成及活动亢进所致。骨皮质和骨松质均可以发生破坏。骨破坏的严重轻则骨痛、骨折、重则致残甚至致死。而最常见的骨破坏原因是骨质疏松和实体瘤的骨转移。

骨质疏松造成的骨破坏——骨密度下降后，受到轻度外伤就容易出现骨折，甚至会自发性骨折，会导致剧烈疼痛和重度伤残。尤其是下肢骨折的老年人，如果长期卧床休息，就容易引起下肢深静脉血栓、褥疮、严重感染等并发症，从而致残致死^[1]。

实体瘤骨转移造成的骨破坏——实体瘤癌细胞会从患部的病灶上脱落，进入周围的微血管之中，并随着血液流向身体各处。骨关节处往往都有比较丰富的血管，接触癌细胞的几率较大，并且此处的环境比较适合癌细胞的生长。癌细胞在骨关节处生长的过程中，对其中的组织、神经等造成浸润和压迫，从而出现疼痛的症状。骨转移引起的疼痛往往十分强烈，服用普通的非甾体类止痛药物往往不能缓解疼痛，只有吗啡、芬太尼等强阿片类药物才可以起到止痛的效果。骨转移引起的疼痛多呈现快速的进行性加重。随着癌症病情的不断发展，癌细胞在骨转移附着点的繁殖数量也会越来越多，疼痛的症状也会随之出现变化。此时如果不马上对患者注射骨保护剂，患者不仅需要忍受疼痛，还可能因为癌细胞对骨头的侵蚀和破坏而导致患者瘫痪^[2-3]。

骨破坏后如何保护自己的骨头

临床上的骨保护剂主要有双磷酸盐类的骨保护剂，代表药品是唑来膦酸；还有一种新型的骨保护剂——地舒单抗。虽然都是骨保护剂，但是还是有差别的：

作用机制的差别：

地舒单抗是一种人 IgG2 单克隆抗体，由基因工程哺乳动物的细胞生产。临床上应用于骨质疏松和骨骼相关的各种肿瘤。人体骨骼上存在着成骨细胞与破骨细胞，破骨细胞负责去除旧骨，成骨细胞负责合成新骨，两者的动态平衡，保证了骨组织的损伤修复与更新。成骨细胞会促进活化因子，可以激活破骨细胞，这是两者之间的调节因子。而地舒单抗可以抑制活化因子的活性，可阻止破骨细胞激活，减少骨破坏，增加骨合成^[4]。

唑来膦酸为第三代双膦酸盐类药物，唑来膦酸是一种双膦酸盐类药物，能与骨表面的羟基磷灰石高亲和力结合，通过抑制破骨细胞活性，加速破骨细胞凋亡，从而发挥增加骨量和改善骨质疏松的作用。临床主要用于恶性肿瘤相关高钙血症，骨恶性肿瘤，变形性骨炎，骨质疏松等^[5]。

用法用量的差别：

当用于治疗骨质疏松时：唑来膦酸每次5mg，每年1次，静脉滴注；而地舒单抗皮下注射，每半年1次。

当用于治疗恶性肿瘤骨转移引起的骨痛及骨恶性肿瘤时：唑来膦酸成人每次4mg(1支)，静脉滴注，每3-4周1次；地舒单抗120 mg 每 4 周一次，治疗第 1 个月的第 8 日和第 15 日分别给予 120 mg 额外给药。皮下注射。

疗程的差别：唑来膦酸疗程3~5年，进入药物假期（即为了减少其长期使用引起的潜在不良反应而停用药物的时间）；而地舒单抗可连续使用5~10年，没有药物假期。

对肾脏要求：地舒单抗对肾功无要求，肾功能不全不需要调整剂量；唑来膦酸禁用于肌酐清除率低35ml/min，或是有急性肾损伤的患者。

停药风险：地舒单抗停药时会增加骨折风险；唑来膦酸停药时不会增加骨折风险。

价格的差异：唑来膦酸进入国采药品后价格远远低于地舒单抗。

禁忌症见表1和不良反应及处理见表2：

表1：地舒单抗和唑来膦酸禁忌症

地舒单抗和唑来膦酸禁忌症
唑来膦酸	地舒单抗
严重肾功能损害	低钙血症
低钙血症	超敏反应
妊娠和哺乳期	牙科或口腔术后创口未愈合
对药物或辅料过敏

表2：地舒单抗和唑来膦酸不良反应及处理^[6-7]

地舒单抗和唑来膦酸不良反应及处理
唑来膦酸	处理	地舒单抗	处理
流感样症状：发热、头疼、寒战、全身骨骼肌酸痛	症状多为轻度和一过性的，如不能缓解，可服用布洛芬或对乙酰氨基酚对症治疗	终止治疗后的高钙血症	在停止治疗后，应当监测患者的高钙血症的体征和症状，定期检测血清钙水平，重新评估患者补充钙和维生素 D 的必要性
胃肠道不适：恶心，呕吐、腹泻		恶性肿瘤及进展
肾功能损害	输注前检查水化状态，同时谨慎联合使用利尿和脱水剂，严格按照说明书的要求选择溶媒种类、浓度和滴注时间。在每次给予唑来膦酸之前，对血清肌酐浓度进行检测，根据肾功能监测的情况调整使用剂量或停药。	胚胎–胎儿毒性	具备生育力的女性在接受治疗期间以及在最后一剂地舒单抗后至少 5 个月内使用有效的避孕措施。
颌骨坏死：颌骨疼痛、骨髓炎、骨炎、骨侵蚀、牙或牙周感染、牙痛、牙龈溃疡或牙龈糜烂	输注药物期间以及其后，需注意口腔卫生，避免拔牙、植牙等口腔手术。谨慎合用抗血管生成药物（如贝伐珠单抗、阿帕替尼）	颌骨坏死：颌骨疼痛、骨髓炎、骨炎、骨侵蚀、牙或牙周感染、牙痛、牙龈溃疡或牙龈糜烂	输注药物期间以及其后，需注意口腔卫生，避免拔牙、植牙等口腔手术。谨慎合用抗血管生成药物（如贝伐珠单抗、阿帕替尼）
低钙血症	治疗期间应监测血钙水平，开始治疗的最初数周内，给予补充钙、镁和维生素 D。	低钙血症	治疗期间应监测血钙水平，开始治疗的最初数周内，给予补充钙、镁和维生素 D。
局部反应：注射部位红肿热痛		外耳道骨坏死
非典型股骨转子下骨折和股骨干骨折		非典型股骨转子下骨折和股骨干骨折	基于患者个体的获益/风险评估，必要时可考虑中断地舒单抗治疗。
超敏反应：过敏反应、过敏性休克、血管性水肿、支气管痉挛、荨麻疹		超敏反应：低血压、呼吸困难、上呼吸道水肿、唇肿胀、皮疹、瘙痒和荨麻疹。	如果发生速发过敏反应或其他具有临床意义的严重变态反应, 应给予对症治疗并永久停止地舒单抗治疗。

用过地舒单抗可否用唑来膦酸？用了唑来膦酸可否使用地舒单抗？

既往使用过双膦酸盐的患者可以转换成地舒单抗治疗; 因为两者均为骨吸收抑制剂，所以不建议联合使用地舒单抗和双膦酸盐; 进入双膦酸盐药物假期的患者，必要时可序贯地舒单抗治疗; 双膦酸盐可作为停用地舒单抗后的序贯治疗选择。

总 结

大多数使用唑来膦酸的患者会有流感样症状（发热、头疼、寒战、全身骨骼肌酸痛），且在长期用药时，唑来膦酸使用疗程3~5年后，为了减少其长期使用引起的潜在不良反应而需停用，唑来膦酸对肾功能不全的患者有使用禁忌，总体来说其安全性要低于地舒单抗。所以，虽然地舒单抗的价格比国产的唑来膦酸的价格要贵很多，但是临床使用上，地舒单抗要更受患者的欢迎。要注意的是地舒单抗停药时，因为有增加骨折的风险，所以需要序贯使用唑来膦酸，可以减少停药造成的骨折风险增加。

参考文献

[1] 中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会.原发性骨质疏松症诊疗指南(2022)[J].中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志，2022，15:573-611.

[2]中国抗癌协会泌尿男生殖系统肿瘤专业委员会.前列腺癌骨转移和骨相关疾病临床诊疗专家共识( 2021 版)［J］．中华肿瘤杂志，2021，43(10):1016－1026.

[3] 江泽飞,陈佳艺,牛晓辉等.乳腺癌骨转移和骨相关疾病临床诊疗专家共识(2014版)[J].中华医学杂志,2015,95(4):241-247.

[4]（）安佳维）地舒单抗注射液说明书，2022年6月8日修改.

[5]（择泰）唑来膦酸注射液说明书，2014年3月26日修改.

[6]罗健,李东文,刘达等.唑来膦酸对比地舒单抗治疗原发性骨质疏松研究进展[J].医学研究生报,2023(03):1-7.

[7]李薇,石丰豪,韩晟.对比地舒单抗与唑来膦酸治疗实体瘤骨转移的成本-效用[J].中国研究型医院,2022,9(05):22-28.

作者： 惠东县人民医院 陈文露 主管药师

审稿： 惠东县人民医院 熊锋主任药师、刘惠霞副主任药师

作者简介：陈文露 惠东县人民医院临床药师 主要擅长感染性疾病、癌痛等用药咨询、调整及指导

审稿专家简介：熊锋主任药师、惠东县人民医院临床药学室负责人。广东省药学会第一届临床药学服务与实践专家委员会委员、广东省药学会第一届粤东药物治疗专家委员会委员、广东省卫生经济学会基本药物专业委员会委员、广东省肝脏病学会临床药学专业委员会委员、广东省药学会粤中南地区医院药学联盟委员、惠州卫生职业技术学院“药学系实践教学指导”兼职教师等。主要从事临床药学工作，擅长抗感染、呼吸系统等常见疾病用药咨询、指导。

审稿专家简介：刘惠霞副主任药师、惠东县人民医院药剂科主任广东省卫生经济学会基本药物专业委员会常务委员；广东省药学会第一届粤东药物治疗专家委员会委员；广东省药学会第七届医院药学专业委员会青年委员会委员；广东省药学会第一届临床药学服务与实践专家委员会委员；广东省药学会第二届静脉用药调配专家委员会委员；惠州市药学会第一届静脉用药调配专委会副主任委员等。

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