浙江省新型冠状病毒感染临床用药建议（第二期，2023年1月18日）

基于疫情防控政策调整后我省在新型冠状病毒感染临床救治中常见的药物治疗问题，浙江省医院药事管理质控中心组织药学专家、临床专家进行论证，以临床问题为出发点，基于目前循证医学证据及临床实践，结合相关治疗药物的药学特性，在第一期的基础上形成并发布《浙江省新型冠状病毒感染临床用药建议》（第二期），本期主要关注新型冠状病毒感染重型及危重型患者救治药物的临床应用问题，包括托珠单抗、巴瑞替尼、托法替布、英夫利西单抗等，推动以上药物在临床重型及危重型患者救治过程中的精准应用，有效保障各类患者的用药安全，提升药物治疗水平。

考虑到新发临床问题的出现、临床证据更新以及国内药物的可及性等，本建议将定期动态更新。（结尾附文件下载）

浙江省新型冠状病毒感染

临床用药建议

第二期 2023/01/18

一、托珠单抗的临床问题及用药建议

临床问题一

托珠单抗在新冠感染重型、危重型患者的使用指征与时机？

推荐意见：

（1）托珠单抗建议用于正接受全身糖皮质激素治疗并需要吸氧、无创或有创机械通气或体外膜肺氧合 (ECMO) 支持的住院成年新冠感染患者。

（2）建议在入住ICU后24h内或普通病房72h内尽早应用托珠单抗。

推荐依据：

根据世界卫生组织《疗法与COVID-19》动态指导文件（2022年9月16日版）认为本建议托珠单抗适用于所有重症和危重症COVID-19的成年患者。《新型冠状病毒感染诊疗方案（试行第十版）》中指出：对于重型、危重型且实验室检测 IL-6 水平明显升高者可试用。IL-6及CRP均能够反映全身炎症反应水平，且在早期已经证实与新型冠状病毒感染的病死率相关，但部分基层医院由于无法提供IL-6检测。一项纳入146名患者的回顾性研究提示IL-6≥30 pg/mL是预测新型冠状病毒感染患者是否接受机械通气及托珠单抗治疗的阈值。另一项纳入140名患者的回顾性研究提示，IL-6≥32.1pg/m是患者进展为重症的独立危险因素。在RECOVERY研究中，将CRP作为评估全身炎症反应程度的重要指标，CRP检测普遍可及且经济，因此也可以检测CRP作为托珠单抗的使用依据。

托珠单抗的最佳使用时机仍存在争议，但目前现有的证据支持托珠单抗早期使用。就药理机制而言托珠单抗是针对IL-6受体的单克隆抗体，托珠单抗结合可溶性及膜结合的IL-6受体，并抑制这两类IL-6受体介导的信号转导，从而阻断炎症级联反应。一旦炎症级联反应达到过度激活状态，进行干预可能为时已晚，因此建议在炎症反应引起器官功能障碍之前就应尽早使用托珠单抗。REMAP-CAP研究提示在入住ICU后的24小时内接受托珠单抗治疗的患者早期使用效果最佳，可以减少器官功能障碍的发生。

临床问题二

托珠单抗在使用期间及使用后应做哪些实验室指标的监测？

推荐意见：

（1）开始治疗前，应检查血常规及肝功能（包括中性粒细胞计数、血小板、转氨酶和总胆红素）及炎症相关指标（IL-6、CRP、铁蛋白）。

（2）治疗期间，还应监测所有患者继发感染相关风险（降钙素原、GM试验、T-spot试验等）及凝血功能。

（3）结束治疗后，应当监测继发感染相关风险指标，早期发现继发细菌、真菌、结核感染。

推荐依据：

托珠单抗的常见不良反应主要表现在继发感染及血液学异常，因此加强对常见不良反应所致的异常实验室指标的监测尤为重要。托珠单抗阻断了IL-6信号通路的转导可能会带来免疫功能受损，继发细菌、真菌、结核感染机会增加。托珠单抗使用患者群体中，严重感染的发生率为4.7例/100患者年，通常为肺炎、蜂窝织炎、带状疱疹、脓毒症、细菌性关节炎等。托珠单抗是IL-6R的单克隆抗体，IL-6参与多种生理过程，如激活T细胞、诱导分泌免疫球蛋白、启动肝脏急性期蛋白合成，以及刺激造血前体细胞的增殖和分化。此外，托珠单抗对于血液系统的不良反应也应加强血常规及凝血功能的监测。

临床问题三

托珠单抗在肾功能不全及CRRT患者中是否需要调整剂量？

推荐意见：

（1）对于CrCL≥30 mLmin^-1的患者暂无需调整托珠单抗剂量。

（2）对于CrCL<30 mLmin^-1的患者是否需调整托珠单抗的剂量缺乏研究，若无替代方案必须使用时需权衡风险与获益后谨慎使用，建议按常规剂量给药，同时监测患者肾功能及药物不良反应。

（3）CRRT患者使用托珠单抗无需调整剂量。

推荐依据：

托珠单抗说明书提示，对于轻度或中度肾功能不全的患者无需调整给药剂量。但对于重度肾功能不全患者目前尚缺乏研究。M. Iwamoto等人在2009年报道了托珠单抗在一例进行血液透析治疗的类风湿关节炎患者中以8mg/kg的剂量安全应用，未发生不良事件。另有报道，52岁的终末期肾病血液透析治疗患者感染了新型冠状病毒，托珠单抗400mg单次治疗后有效性和耐受性均较好，未出现与托珠单抗直接相关的不良反应。一项在肾移植受体患者中的研究发现，托珠单抗应用于肾功能不全的患者，eGFR并没有发生恶化，提示托珠单抗在严重肾功能不全的患者中可以安全应用。目前，托珠单抗在严重肾功能不全患者中的研究仅限于一些个案报道，尚无大规模临床研究，因此建议严重肾功能不全患者按常规剂量给药，同时监测患者的肾功能及药物不良反应。

目前，托珠单抗在CRRT患者中的使用尚缺乏大样本量的临床研究，但已有CRRT患者使用托珠单抗（未调整剂量）治疗成功的个案报道。此外，CRRT对药物的清除与药物分子量相关，托珠单抗分子量大（148kd），理论上无法被CRRT有效清除，故建议CRRT患者使用托珠单抗不需调整剂量。

临床问题四

托珠单抗在肝功能不全的患者中是否需要调整剂量？

推荐意见：

托珠单抗在使用前应当评估肝功能，若ALT/AST>10倍正常值上限不应使用托珠单抗治疗，若无禁忌症的情况下单次使用可不调整剂量。

推荐依据：

国内说明书推荐按照肝酶水平调整托珠单抗剂量是基于类风湿关节炎患者的长期用药而言。在治疗新型冠状病毒感染的患者时托珠单抗最多使用两次，因此无需考虑长期使用托珠单抗所致的风险。但是对于基线肝功能的评估尤为重要，需依据基线肝功能来评估患者是否可以使用托珠单抗。对于新冠感染患者的治疗FDA说明书指出仅在ALT/AST>10倍正常值上限时不使用托珠单抗，但无禁忌症单次使用或重复一次使用托珠单抗治疗新冠感染仍然推荐使用8mg/kg，无调整剂量的相关证据。

临床问题五

应用托珠单抗治疗后，血清IL-6水平不降反升是否提示托珠单抗治疗效果不佳？

推荐意见：

托珠单抗治疗后的IL-6水平不能作为其疗效不佳的依据，应用托珠单抗治疗后应当根据临床症状（如氧合指数、血气分析等）及影像学变化来评估疗效。

推荐依据：

血清IL-6水平升高是因为IL-6的消除途径被阻断，IL-6最常见的消除途径有两种，一种是通过IL-6与IL-6受体结合的受体介导的消除，另一种是IL-6的直接降解。因为托珠单抗是IL-6受体的单克隆抗体，经过托珠单抗治疗后大部分IL-6受体被托珠单抗结合，阻断了主要的IL-6经IL-6受体结合清除的途径，导致游离IL-6在血清中蓄积，测定出血清IL-6水平就会不降反升。因此，应用托珠单抗治疗后，血清IL-6水平不降反升并不能说明托珠单抗治疗效果不佳，托珠单抗的治疗效果应当根据临床症状（如氧合指数、血气分析等）及影像学变化来评估疗效。

临床问题六

托珠单抗与哪些药物存在相互作用？

推荐意见：

推荐依据：

托珠单抗是免疫球蛋白IgG1亚型的重组人源化抗人白介素6（IL-6）受体单克隆抗体。体外试验数据表明，IL-6可降低多种细胞色素P450同工酶（包括CYP1A2、CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4）的mRNA表达水平，而托珠单抗可抑制IL-6信号传导，使CYP450活性恢复至较高水平，导致CYP450底物药物的代谢增加。由于托珠单抗的消除半衰期很长，在停止治疗后，其对CYP450酶活性的作用可能持续数周。对治疗指数窄、需进行个体化剂量调整的CYP450底物可能有临床相关性。

临床问题七

静脉用托珠单抗短缺时可否使用皮下用托珠单抗替代？

推荐意见：

静脉用托珠单抗短缺时可以考虑使用皮下用托珠单抗替代。

推荐依据：

FDA批准的托珠单抗药品说明书明确指出：托珠单抗用于治疗COVID-19只能通过静脉给药，皮下给药途径未被批准。但已有文献报道托珠单抗皮下给药治疗COVID-19有一定的疗效。

一项前瞻性、多中心单臂研究共纳入126例使用皮下用托珠单抗的重症和危重症COVID-19患者。结果显示托珠单抗治疗3天后，患者体温、氧饱和度、呼吸频率等指标得到改善，重症和危重症患者14天死亡率分别为4.65%和50%。一项Meta分析对两项观察性研究进行了合并分析，结果显示皮下用托珠单抗治疗COVID-19的7天和14-28天死亡率与静脉用托珠单抗无显著性差异。鉴于重症或危重症COVID-19病死率高，治疗选择有限，静脉用托珠单抗短缺时可以考虑使用皮下用托珠单抗替代。

临床问题八

托珠单抗单次使用效果不佳的情况下，是否可以重复给药？

推荐意见：

托珠单抗单次使用效果不佳的情况下，可以重复给药。累计给药次数最多为2次，单次最大剂量不超过800mg。

推荐依据：

FDA批准的托珠单抗药品说明书中明确指出：COVID-19患者在使用第一剂托珠单抗后，若临床体征和症状恶化或未得到改善，可在第一次给药后8h后追加一次，单次最大剂量不超过800mg。《新型冠状病毒感染诊疗方案（试行第十版）》明确指出托珠单抗可在首剂应用12h后追加应用一次，累计给药次数最多为2次，单次最大剂量不超过800mg。

临床问题九

托珠单抗可否与巴瑞替尼、托法替布或激素联合应用？

推荐意见：

托珠单抗可以与激素联合应用。对于应用托珠单抗治疗效果不佳的重症或危重症COVID-19患者，可以考虑联合应用巴瑞替尼，但需密切关注两药合用可能存在的二次感染风险。不推荐托珠单抗与托法替布联合应用。

推荐依据：

托珠单抗治疗COVID-19的临床获益大多基于联合糖皮质激素的方案。《奥密克戎变异株所致重症新型冠状病毒感染临床救治专家推荐意见》、《美国NIH新冠治疗指南》和《WHO新冠药物治疗指南》一致推荐重症和危重症患者使用托珠单抗联合糖皮质激素治疗。

巴瑞替尼为JAK抑制剂，能够减轻感染继发的炎症反应。RECOVERY研究亚组分析结果显示，托珠单抗联合巴瑞替尼患者28天死亡率较托珠单抗低[RR 0.79 ，95%(0.63-1.00)]。《WHO新冠药物治疗指南》认为该研究结果支持重症或危重症COVID-19患者可使用托珠单抗联合巴瑞替尼。因此，对于应用托珠单抗治疗效果不佳的重症或危重症COVID-19患者，可以考虑联合应用巴瑞替尼，但需密切关注两药合用可能存在的二次感染风险。

托法替布也是JAK抑制剂，与托法替布联用同样可能增加免疫抑制和二次感染风险。目前，评价托珠单抗联合托法替布临床获益的证据尚缺乏。因此，不推荐托珠单抗与托法替布联合应用。

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二、巴瑞替尼使用的临床问题及用药建议

临床问题一

巴瑞替尼在治疗新冠感染重型、危重型的使用指征与时机？

推荐意见：

巴瑞替尼适用于需要辅助供氧、无创或有创机械通气、或ECMO的COVID-19成人住院患者。应与糖皮质激素联用。

推荐依据：

FDA批准巴瑞替尼用于上述COVID-19重症患者。对于重型或危重型患者，巴瑞替尼可降低死亡率，并可能缩短机械通气时间和住院时间。大型随机对照试验表明，需要呼吸支持的COVID-19患者可从糖皮质激素与巴瑞替尼联合治疗方案中获益，因此WHO与NIH推荐针对上述患者巴瑞替尼应与糖皮质激素同时使用。

临床问题二

哪些情况下不推荐使用巴瑞替尼？

推荐意见：

不推荐巴瑞替尼用于以下患者：

（1）活动性结核患者；

（2）绝对淋巴细胞计数（ALC）<200细胞/L或绝对中性粒细胞计数（ANC）<500细胞/L；

（3）对于新冠感染伴有其他感染的患者应权衡利弊后使用。

推荐依据：

巴瑞替尼具有调节免疫作用，可能诱发感染，对于活动性肺结核患者不推荐使用巴瑞替尼。由于重型、危重型新冠患者常伴有细菌或真菌感染，前应仔细评估风险与获益后考虑是否开始巴瑞替尼治疗。与安慰剂相比，巴瑞替尼治疗与中性粒细胞及淋巴细胞降低有关，在新冠肺炎患者中，不建议用于ALC<200细胞/L或ANC<500细胞/L患者。

临床问题三

巴瑞替尼治疗新冠感染重型、危重型的使用方法？

推荐意见：

巴瑞替尼片 4mg，口服，每日一次，餐时或空腹均可，连续使用至氧合改善，最长不超过14天。用药期间应检测绝对淋巴细胞计数（ALC）与绝对中性粒细胞计数（ANC），如ALC<200细胞/L或ANC<500细胞/L时应终止治疗，直到恢复后继续开始使用。由于老年患者更有可能出现肾功能减退，因此在选择剂量时应更加谨慎，并对肾功能进行监测。

推荐依据：

给药方案参考FDA巴瑞替尼药品说明书，考虑巴瑞替尼感染、血栓等不良反应，建议在患者氧合改善后停药，最长不超过14天。在COVID-19临床试验的2558名患者中，共有791名65岁及以上的患者，包括295名75岁及以上的患者。在这些受试者和年轻受试者之间，没有观察到安全性或有效性的总体差异。

临床问题四

巴瑞替尼在肝肾功能损伤、透析、CRRT患者中如何使用，剂量如何调整？

推荐意见：

在轻度或中度肝功能损伤的患者中无须进行剂量调整；原则上不推荐在重度肝功能损伤的患者中使用巴瑞替尼。

巴瑞替尼的国内药品说明书不推荐在肌酐清除率＜30 mL/min的患者中使用，但在美国和日本的说明书中，提供了肾功能不全患者（包括eGFR＜30 mLmin-1）相应的推荐用法用量。

结合国外相关说明书及巴瑞替尼的药理学特性，推荐如下：

推荐依据：

肾脏清除是巴瑞替尼的主要清除机制，其通过肾小球滤过以及通过0AT3、Pgp、BCRP及 MATE2-K的主动分泌清除。临床药理学研究中，大约75％的给予剂量在尿液中清除，大约 20％的剂量通过粪便清除。研究发现肾功能能够显著影响巴瑞替尼暴露，轻度和中度肾损伤患者与肾功能正常患者的 AUC 平均比率为 1.41 （90％CI：1.15-1.74） 和 2.22 （90％CI：1.81-2.73），轻度至中度肾损伤患者的 Cmax比肾功能正常患者的 Cmax的平均比率为 1.16（90％CI：0.92-1.45）和 1.46 （90％CI：1.17-1.83）。因此，国内巴瑞替尼说明书不推荐在肌酐清除率＜30 mL/min的患者中使用巴瑞替尼。但是在美国和日本的说明书中，将肾功能不全的可使用患者人群有所扩大，eGFR>15 mLmin-1的患者可在剂量调整后使用。

巴瑞替尼分子量为371.42 D，静脉输注给药之后的平均分布容积为76L，表明巴瑞替尼分布于组织中；大约 50％的巴瑞替尼会与血浆蛋白结合；综上推测在CRRT患者中可按正常剂量使用。

临床问题五

巴瑞替尼与哪些药物存在相互作用？

推荐意见：

推荐依据：

巴瑞替尼是有机阴离子转运蛋白（OAT）3、P-糖蛋白（P-gp）、乳腺癌耐药蛋白（BCRP）以及多药和毒性外排蛋白（MATE）2-K及CYP3A4的底物，但研究中明确与巴瑞替尼具有相互作用的药物较为有限。丙磺舒（一种具有强效OAT3抑制剂）可以使巴瑞替尼的AUC_（0-∞）升高了大约2倍。

巴瑞替尼与强效免疫抑制药物，如硫唑嘌呤、他克莫司或环孢素的联合使用数据有限，无法排除会增加免疫抑制的风险，不推荐联合使用。

目前缺乏巴瑞替尼与生物DMARDs或其他JAK抑制剂联合使用安全性的数据，存在额外免疫抑制风险，不推荐联合使用。

临床问题六

使用巴瑞替尼要注意监测哪些不良反应？

推荐意见：

建议在巴瑞替尼使用过程中监测全血细胞计数和分类、肝肾功能及新发感染（继发细菌及真菌感染、单纯疱疹病毒、带状疱疹感染等）。加强监测凝血功能，及时评估是否出现血栓相关体征，必要时采用治疗剂量抗凝。

推荐依据：

巴瑞替尼治疗新冠感染的临床研究中，最常见的不良反应为肝酶上升（18.1%患者ALT ≥3ULA，11.8%≥3ULA）、血小板增多（7.9%）、肌酸激酶上升（4.5%）、中性粒细胞减少（2.2%）、静脉血栓（1.5%）、肺部血栓（1.5%）、尿路感染（1.5%）。根据巴瑞替尼在临床使用中可能出现的严重不良反应，FDA发出了黑框警告，警示了可能出现严重感染、血栓（包括深静脉血栓和肺拴塞）、严重心血管事件等重大风险。

（1）严重感染：使用巴瑞替尼治疗的病人有发生严重感染的风险，可能导致住院或死亡。最常见的严重感染包括肺炎、带状疱疹和尿路感染。在接受巴瑞替尼治疗的风湿性关节炎患者中，已报道了细菌、分枝杆菌、侵袭性真菌、病毒或其他机会性病原体引起的严重甚至致命的感染，因此在使用巴瑞替尼治疗期间和之后，应密切监测患者是否出现感染的迹象和症状。

（2）血栓形成：与安慰剂相比，在接受巴瑞替尼治疗的类风湿关节炎患者中观察到血栓形成风险增加，包括深静脉血栓和肺栓塞，部分患者发生了四肢动脉血栓事件。相当部分血栓事件程度严重，并导致患者死亡。在巴瑞替尼治疗新冠感染的研究中，发现肺栓塞发生比例较安慰组升高。新冠感染患者，尤其是重症患者，血栓风险高，使用巴瑞替尼时建议密切监测凝血功能，评估是否出现血栓相关体征，必要时采用治疗剂量抗凝。

（3）重大心血管不良事件：在50岁及以上具有至少一个心血管危险因素的类风湿关节炎患者中，与TNF阻滞剂相比，观察到接受另一种JAK抑制剂治疗的重大心血管不良事件（MACE）（定义为心血管死亡、心肌梗死和中风）发生率更高。因此有心肌梗死或中风病史的患者应停用巴瑞替尼。

（4）其他可能存在的风险：巴瑞替尼有导致血液学异常的风险，在临床试验中发现<1%的患者出现了中性粒细胞绝对计数<1×109细胞/L，淋巴细胞绝对计数<0.5×109细胞/以及血红蛋白<8g/dL。在肝功能方面，已发现巴瑞替尼会导致ALT和AST出现剂量依赖性升高。英国药品和保健品管理局此前警示了巴瑞替尼可能导致憩室炎的风险增加，尤其是在合并使用其他增加憩室炎风险药物的患者中。

临床问题七

巴瑞替尼片能否鼻饲给药？如何操作？

推荐意见：

巴瑞替尼片在患者无法吞服的情况下，可以鼻饲给药。

操作步骤：

（1）操作人员佩戴N95口罩，将4mg巴瑞替尼片放入研钵中碾碎。取50ml注射器，抽出活塞推杆，手指抵住注射器尖端，将药片粉末倒入注射器中；

（2）用注射器抽取约30mL温水，轻轻摇晃，确保药片充分分散，可以通过注射器的尖端，立即打入鼻胃管/鼻肠管。为避免管子堵塞，在给药过程中，可以保持注射器水平并摇晃；

（3）给药完成后，用至少15ml的温水进行冲管。

（操作视频二维码）

推荐依据：

巴瑞替尼片在制剂工艺上属于薄膜衣片，可以进行碾碎鼻饲。尚不清楚吸入药片粉末是否会对操作人员造成生殖毒性，操作时应具有适当的防控措施，佩戴N95口罩或环境通风。分散的片剂在水中稳定长达4小时。

参考文献

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11. COVID-19 Treatment Guidelines Panel. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Treatment Guidelines. National Institutes of Health. Available at https://www.covid19treatmentguidelines.nih.gov/.

12. https://www.covid19-druginteractions.org/

13. Medicines and Healthcare products Regulatory Agency，Drug Safety Update volume 14, issue 1: August 2020.

14. https://www.gov.uk/drug-safety-update/baricitinib-olumiant-increased-risk-of-diverticulitis-particularly-in-patients-with-risk-factors.

三、托法替布的临床问题及用药建议

临床问题一

托法替布在治疗新冠感染重型、危重型的使用指征与时机？

推荐意见：

当托珠单抗、巴瑞替尼不可及时，托法替布可作为替代治疗方案，联合糖皮质激素用于需要吸氧的住院患者。

推荐依据：

托法替布属于JAK抑制剂，主要通过阻断JAK1和JAK3抑制被激活的炎症通路，进而抑制炎症风暴的发生。一项发表于《The New England Journal of Medicine》的STOP-COVID研究表明托法替布联合地塞米松可降低COVID-19肺炎住院患者死亡或呼吸衰竭风险。基于此，美国国立卫生研究院（NIH）于2022年12月28日更新的新冠治疗指南推荐如巴瑞替尼和托珠单抗不可及或不能使用时，可用托法替布替代巴瑞替尼，用于需要吸氧的住院患者的治疗。WHO于2022年9月更新COVID-19药物治疗指南，专家推荐小组则认为仅有一项纳入289例的RCT实验证实托法替布的有效性，研究队列少，试验结果存在不精确性，对于重型或危重型COVID-19患者，不推荐（有条件反对）使用托法替布，仅当巴瑞替尼和IL-6受体阻滞剂均不可及时，才应考虑使用。

临床问题二

哪些情况下不推荐使用托法替布？

推荐意见：

不推荐托法替布用于以下患者：

（1）绝对淋巴细胞计数（ALC）<500细胞/mm³，绝对中性粒细胞计数（ANC）<1000细胞/mm³，血红蛋白低于9g/dL；

（2）严重活动性感染（包括局部感染）；

（3）严重肝功能不全。

推荐依据：

在托法替布12个月治疗期间，平均绝对淋巴细胞计数大约比基线低10%，淋巴细胞计数低于 500细胞/mm3时引起严重感染的发生率增加；与安慰剂相比，托法替布治疗与中性粒细胞减少症（低于2000 细胞/mm³）的发生率增加有关；患者在使用托法替布治疗时出现血红蛋白水平低于8 g/dL 或血红蛋白水平降幅大于2 g/dL ，应该中断托法替布治疗。

使用托法替布患者发生严重感染风险增加，不推荐用于严重活动性感染（包括局部感染）患者。

托法替布尚未在严重肝功能不全患者中进行研究，考虑到药物经CYP3A4代谢，严重肝功能不全可能与药物暴露量增加和不良反应相关，不推荐用于严重肝功能不全患者。

临床问题三

托法替布治疗新冠感染重型、危重型的使用方法？

推荐意见：

托法替布片 10 mg/次，每天2次，连续使用至氧合改善，最长不超过14天。用药期间建议监测血常规、肝酶及是否有继发感染。在治疗前和治疗期间推荐检测潜伏性结核病。

由于老年人用药后的感染率普遍较高，因此老年人应谨慎使用。

推荐依据：

托法替布尚未获批用于治疗重型和危重型新冠感染患者。基于STOP-COVID临床试验数据，推荐剂量为10 mg，每天2次。

在参加类风湿关节炎研究I至V的3315名患者中，共有505名类风湿关节炎患者65岁及以上，其中71名患者75岁及以上。接受托法替布治疗的65岁及以上受试者发生严重感染的频率高于65岁以下的受试者。

临床问题四

托法替布在肝肾功能损伤、透析及CRRT患者中如何使用，剂量如何调整？

推荐意见：

推荐依据：

托法替布的清除机制为，约70%肝脏代谢，30%的母体药物经肾脏排泄。通过血液透析维持的ESRD受试者中，平均AUC较既往的健康受试者数据高出约40%，这与托法替布的肾脏清除率约占总清除率的30%的情况相符。因此，在轻度肾功能损伤和肝功能损伤患者中不需调整剂量，而在中重度肾功能损伤、终末期肾病（包括透析）患者中推荐进行剂量调整；在重度肝功能损伤中不推荐使用。

托法替布分子量为504.5 D，静脉输注给药后的分布容积为87 L，在红细胞和血浆之间均匀分布；托法替布的蛋白结合率约为40％，主要与白蛋白结合；综上推测在CRRT患者中可按正常剂量使用。

临床问题五

托法替布与哪些药物有相互作用？

推荐意见：

推荐依据：

托法替布约 70% 经肝脏代谢，其代谢主要由 CYP3A4 介导，少量经CYP2C19代谢。与CYP3A4强效抑制剂如伏立康唑、利托那韦等合用时，导致托法替布的暴露量增加，建议调整托法替布剂量为5mg qd。与强效CYP3A4 诱导剂如利福平合用时，导致托法替布的暴露量减少，不建议联合用药。与免疫抑制药物，如硫唑嘌呤、他克莫司、环孢素等合用时，免疫抑制风险增加，建议临床评估免疫抑制风险后谨慎使用。

临床问题六

使用托法替布应注意监测哪些不良反应？

推荐意见：

托法替布与治疗COVID-19相关的常见不良反应包括急性呼吸衰竭、感染、转氨酶增加、贫血、急性肾损伤、高血糖、淋巴瘤、肝衰竭、高钾血症等。使用托法替布期间需要监测患者肝肾功能、血常规、血糖、电解质水平和新出现感染，包括体温、CRP、PCT及培养结果等。

推荐依据：

由于托法替布说明书和FDA警告发布的不良反应数据来自托法替布长期治疗类风湿性关节炎的信息，因此本推荐意见中提及的不良反应主要参考2021年发表于《The New England Journal of Medicine》的一项多中心、随机、双盲对照研究，该研究在巴西共纳入289名住院的COVID-19肺炎成年患者，结果表明，托法替布治疗后常见不良反应包括急性呼吸衰竭、感染、转氨酶增加、贫血、急性肾损伤、高血糖、淋巴瘤、肝衰竭、高钾血症。偶见不良反应包括腹痛、急性心肌梗塞、兴奋、肛门出血、背痛、深静脉血栓形成、药物戒断综合征、疲劳、头痛、高钙血症、高血压、低血糖、缺氧、心肌炎、恶心、静脉炎、精神运动亢进、肺动脉高压、发热、舌头水肿、癫痫发作、室性心动过速。导致临床试验终止的常见严重不良事件包括转氨酶升高和淋巴细胞减少。

临床问题七

托法替布能否鼻饲给药？如何操作？

推荐意见：

托法替布片在患者无法吞服的情况下，可以鼻饲给药。

操作步骤：

（1）操作人员佩戴N95口罩，将10mg托法替布片放入研钵中碾碎，取50ml注射器，抽出活塞推杆，手指抵住注射器尖端，将药片粉末倒入注射器中；

（2）用注射器抽取约30mL温水，轻轻摇晃，确保药片充分分散，可以通过注射器的尖端，立即打入鼻胃管/鼻肠管。为避免管子堵塞，在给药过程中，可以保持注射器水平并摇晃；

（3）给药完成后，用至少15ml的温水进行冲管。

（操作视频二维码）

推荐依据：

托法替布片在制剂工艺上属于薄膜衣片，可以进行碾碎鼻饲。尚不清楚吸入药片粉末是否会对操作人员造成生殖毒性，建议操作时采取适当的防控措施，佩戴N95口罩或环境通风。

参考文献

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8. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Treatment Guidelines [Internet]. Bethesda (MD): National Institutes of Health (US); 2021 Apr 212023 Jan 4.

四、英夫利西单抗使用的临床问题及用药建议

临床问题一

英夫利西单抗治疗儿童多系统炎症综合征（MIS-C）的用药指征？

推荐意见：

（1）英夫利西单抗适用于丙种球蛋白（IVIG）和糖皮质激素治疗24小时内无临床改善的难治性儿童多系统炎症综合征（MIS-C），或无法长期使用糖皮质激素的患儿。

（2）不建议用于伴有巨噬细胞活化综合征的MIS-C患儿。

推荐依据：

难治性儿童多系统炎症综合征（Multisystem Inflammatory Syndrome , MIS-C)的定义为持续发烧和/或持续和显著的终末器官受累。

2021年美国Cole等单中心研究表明，与单独使用IVIG的患者相比，使用IVIG联合英夫利西单抗（10 mg/kg）治疗的患者需要额外治疗的可能性更小，ICU住院时间缩短约1.5天，左心室功能障碍发展的可能性减少，C反应蛋白水平下降更快。同年Abdel-Haq等对33位MIS-C患儿的调查显示，所有患儿均接受了IVIG治疗，但治疗后有13名患者遗留持续发热、严重炎症状态、心脏功能严重受损或冠状动脉扩张，12例患儿接受英夫利西单抗（10 mg/kg）二线治疗，成功地缓解发热、改善心功能和冠状动脉扩张，控制了炎症过程。2022美国风湿病学会关于SARS-CoV-2相关儿童多系统炎症综合征和儿童过度炎症的临床指南中，对英夫利西单抗治疗MIS-C患儿中度推荐。2022年12月28日，美国COVID-19治疗指南中度推荐英夫利西单抗（5-10 mg/kg ivgtt 1剂）治疗难治性MIS-C患儿。《新型冠状病毒感染诊疗方案（试行第十版）》推荐MIS-C患儿选用IVIG和糖皮质激素治疗无好转或加重可予英夫利西单抗治疗。

临床问题二

英夫利西单抗治疗儿童MIS-C的给药方法？

推荐意见：

英夫利西单抗推荐剂量：5-10 mg/kg ivgtt，推荐使用一剂。

注射剂配置方法：10 mL的注射用无菌水复溶每个100 mg英夫利西单抗小瓶，获得10 mg/mL的浓度。复溶的溶液静置5 min，检查溶液是否有颗粒物和变色。重新配制的溶液应为无色至浅黄色和乳白色。若冻干粉未完全溶解或存在不透明颗粒、变色或其他异物颗粒，请勿使用。用无菌0.9%氯化钠注射液（不要用任何其他稀释剂稀释）将复溶的英夫利西单抗溶液的总体积稀释至250 mL。英夫利西单抗输注应在复溶和稀释后3 h内开始。输液必须使用带有过滤器（孔径为1.2 m或更小）的输液器进行静脉内给药至少2 h。具体使用流程可参见流程图。

英夫利西单抗注射剂配置流程

推荐依据：

2022美国风湿病学会关于SARS-CoV-2相关儿童多系统炎症综合征和儿童过度炎症的临床指南和美国COVID-19治疗指南中度推荐英夫利西单抗（5-10 mg/kg ivgtt 1剂）治疗难治性MIS-C患儿。

临床问题三

肝功能不全患者能否使用英夫利西单抗？

推荐意见：

英夫利西单可能导致严重的肝脏不良反应，使用前应评估肝功能情况，如患者合并黄疸和/或显著的肝酶增高（≥5倍的正常范围上限），不建议使用英夫利西单抗。

推荐依据：

与常规DMARD治疗组相比，英夫利西单抗与谷丙转氨酶和或谷草转氨酶水平升高最密切相关。而且，根据文献对同类药物报道，大多数严重肝脏后果的报告与英夫利西单抗有关，常见于较高剂量治疗克罗恩病。根据说明书提示，在接受英夫利西单抗治疗的患者中，上市后数据中已有报告重度肝脏反应，包括急性肝功能衰竭、黄疸、肝炎和胆汁淤积。肝功能的损害发生于英夫利西单抗开始治疗后的 2 周至超过一年，许多病例在发现肝损前并未观察到肝转氨酶水平的增高，其中某些病例是致死性的，需要肝脏移植。其机制涉及药物性肝损伤、胆汁淤积性肝损伤和自身免疫性肝病。

对于出现肝功能不全症状或体征的患者，应评估是否存在肝损伤的证据。如果患者合并黄疸和/或显著的肝酶增高（如≥5倍的正常范围上限），应停用本品。

临床问题四

英夫利西单抗应用于儿童应注意哪些常见的不良反应？

推荐意见：

儿童严重不良反应的发生类型和成人相似，包括乙型肝炎病毒（HBV）再激活、充血性心力衰竭（CHF）、严重感染（包括脓毒症、机会性感染和结核病）、血清病（迟发性超敏反应）、血液系统反应、系统性红斑狼疮/狼疮样综合征、脱髓鞘性疾病、肝胆事件、淋巴瘤、肝脾T细胞淋巴瘤（HSTCL）、白血病、Merkel细胞癌、肠道或肛周脓肿（在克罗恩病中）和严重的输液反应。

儿童最常见的不良反应为上呼吸道感染和咽炎、头痛。其他常见不良反应为输液反应、贫血、中性粒细胞减少症、白细胞减少症、贫血、淋巴结病、抑郁、失眠、头晕、心悸、血压改变等。

推荐依据：

从临床试验和上市后的自发报告显示，不良事件在儿童患者发生的频率和类型与成人相似。在112例儿童克罗恩病患者（6～17岁）中开展的Ⅲ期临床试验（REACH）中有56.3%的随机分组受试者报告了感染，其中每8周输液的受试者报告感染的频率高于每12周输液的受试者（73.6%比38.0%），最常见的感染是上呼吸道感染和咽炎。严重感染的发生率相似，两组分别是3例和4例。最常见的严重感染为脓肿。有3例报告了肺炎，其中每8周组2例，每12周组1例。每8周组中有2例报告了带状疱疹。两组相似比例的还有上呼吸道感染（35.8%和32%），贫血（11.3%和10.0%）。在该研究中，17.5%的患者发生了输液反应，两组分别为（17.0%和18.0%），未发生严重输液反应，有2例发生了不严重的速发过敏反应，包括潮红、水肿、呼吸困难和荨麻疹。

目前该药尚未在6岁以下儿童患者中进行研究。

临床问题五

英夫利西单抗在使用前后应监测哪些指标？

推荐意见：

建议首次输注前筛查：①结核（T-SPOT，PPD 试验，胸部 CT）；②肝炎（乙肝，丙肝）；③EB 病毒(包括 EB-IgM、EB-IgG 及 EB-DNA)等。用药过程中监测全血细胞计数、淋巴细胞计数、肝功能、超敏C反应蛋白、血沉等。

推荐依据：

TNF-α对巨噬细胞活化、吞噬体活化、单核细胞分化为巨噬细胞、中性粒细胞和巨噬细胞的募集，以及肉芽肿形成和发挥功能等过程起重要作用。动物实验提示TNF-α对防止多种病原体感染有重要作用。英夫利西单抗是一种嵌合型单克隆抗体，对TNF-α具有高度特异性与亲和力，通过抑制TNF-α与其受体结合而发挥中和TNF-α生物活性的作用。使用TNF-α抑制剂治疗者发生各种感染的风险增加。

临床问题六

英夫利西单抗的药物相互作用有哪些需要重点关注？

推荐意见：

推荐依据：

生物类改善病情的抗风湿药（DMARDs）可能增强其他生物治疗疾病的DMARDs的免疫抑制作用，患者应避免同时使用一种以上的生物治疗疾病的抗风湿药物。

对于IBD患者，COVID-19疫苗的免疫原性因接触免疫抑制药物而异，在英夫利西单抗、英夫利西单抗+巯基嘌呤和托法替布接受者中减弱。免疫抑制剂可能会降低COVID-19 mRNA疫苗及腺病毒载体等疫苗的治疗效果。第三针或加强针的安排可以根据个人的治疗情况进行个性化调整。

一些活动性类风湿关节炎患者的临床研究表明，在接受来氟米特和治疗性免疫抑制剂英夫利西单抗联合治疗时，由于不良反应而导致的治疗中断增加。TNF-α抑制剂与阿那白滞素或阿巴西普联用的临床试验中，观察到发生严重感染的危险增高，但未显示临床获益增加。

一个19例的开放前瞻性研究证实，甲氨蝶呤7.5mg/w能增加英夫利西单抗5mg/kg治疗强直性脊柱炎的疗效，推荐临床根据情况合用。

托珠单抗与DMARDs（如TNF-α）联合使用， 潜在发生免疫抑制的可能和感染的风险会增高，需要特别谨慎。

在银屑病性关节炎临床试验中，合并使用甲氨蝶呤可能会减少英夫利西单抗抗体的产生，使英夫利西单抗浓度升高，需要谨慎联用。

慢性炎症时，CYP450 酶的形成可能会因细胞因子TNF-α水平的增高而受到抑制，英夫利西单抗预计可以使 CYP450 酶的形成趋于正常，但仍然需要监测。

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