儿童侵袭性肺真菌病9例临床分析

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近年来，随着广谱抗生素、糖皮质激素的广泛应用，介入治疗的开展，以及免疫缺陷病、全身基础疾病等的存在，小儿侵袭性肺真菌病（invasive pulmonary funal disease，IPFD）发病率逐年上升，目前占所有脏器真菌感染的首位，且病程迁延、治疗困难、病死率高，临床重要性日益受到重视［1］。由于该病早期缺乏特异性表现，病原确诊难度大，易误诊，如何早期、正确地实施诊疗是临床医师需关注的问题。本文回顾性分析河北省儿童医院呼吸一科收治的9例IPFD患儿的临床及影像资料，现报告如下。

1 研究对象与方法

1.1 研究对象

选取河北省儿童医院呼吸一科2016年1月至2018年9月间确诊及临床诊断为IPFD的9例患儿。其中男5例，女4例，年龄3月龄至9岁。诊断标准参照《儿童侵袭性肺部真菌感染诊治指南（2009版）》［2］。

1.2 方法

对9例患儿的临床资料（包括年龄、性别、病原菌、临床症状及体征）、辅助检查（血常规、Ｃ反应蛋白、血培养、痰培养、1-3-β-D-葡聚糖试验、半乳甘露聚糖试验）、影像学检查、宿主因素、治疗与转归等情况进行整理总结。

1.3 实验室检测

所有患儿细菌及真菌标本培养及涂片均是在抗生素及抗真菌药物应用前采集。血真菌培养标本置于专门的真菌培养瓶内，用BACT/ALERT 3D-120全自动培养仪（梅里埃，法国）培养；痰真菌培养标本按照《全国临床检验操作规程》第四版［3］，直接分区画线接种于培养基，置于30℃孵箱培养。对培养阳性的标本挑选可疑菌落镜检确定为真菌孢子后，用VITEK-32全自动分析仪（梅里埃，法国）及菌种鉴定卡进行鉴定。肺泡灌洗液真菌涂片：选取病变肺段进行灌洗，每次灌洗10 mL，总灌洗量不超过5 mL/kg，回收率达40%～60%，每份灌洗液约20 mL，通过离心沉淀PAS染色查找真菌。

2 结果

2.1 一般情况及分级诊断

9例IPFD患儿5例为念珠菌感染，2例曲霉菌感染，1例隐球菌感染，1例毛霉菌感染；其中3例为确诊病例，6例为临床诊断病例。IPFD分级诊断标准参照《儿童侵袭性肺部真菌感染诊治指南（2009版）》［2］。见表1。

2.2 临床特点及实验室、影像学特征

9例患儿具体临床资料见表2。7例患儿肺CT表现为多发团块状实变、球形结节影，可累及胸膜；病例1为肺念珠菌病，主诉发热2个月入院，查血常规白细胞20.7×109/L，中性粒细胞百分比67.9%，C反应蛋白88.3mg/L，G试验阳性，血真菌培养见念珠菌，心脏超声提示法洛四联症，CT提示双肺多发大小不等、实变结节影，且表面欠光滑，治疗2个月后结节影明显消失（见图1 a、b）；病例2为侵袭性肺曲霉菌病，基础疾病为特发性CD4+T淋巴细胞减少症；主因咳嗽伴发热2周入院，查T细胞免疫低下，CD4+13.5%，CD8+31.6%，CD4+/CD8+0.4%，G、GM试验均阳性，CT提示双肺野可见散在多发大小不等球形高密度影，可见曲霉菌特征性改变“晕轮征”（见图2 a），肺泡灌洗液高倍镜见芽生孢子（图2 b）及菌丝（图2 c）；同胞姐姐1岁时因免疫缺陷病死亡；本例细胞免疫功能低下可能成为曲霉菌感染的诱因。病例3为肺隐球菌病，以反复高热半个月入院。查血常规白细胞41.5×109/L，中性粒细胞百分比52.8%，C反应蛋白197.7 mg/L；涂片镜检：嗜酸性粒细胞增多；血真菌培养及痰真菌培养提示新型隐球菌；肺CT表现为弥漫性类似粟粒性肺结核样小结节影，胸膜下结节及肺门淋巴结肿大（见图3 a、b）。病例4为肺毛霉菌病，主因间断发热、咳嗽、咯血21 d入院；入院查血常规白细胞17.5×109/L，中性粒细胞百分比68.8%，C反应蛋白27.7 mg/L，2次血真菌培养毛霉菌阳性，2次血标本G试验阳性；纤维支气管镜下见右主支气管开口处大量黄白色团块样物质堵塞，间或呈灰黑色，表面一层黑色似霉菌毛；组织病理HE染色见大量炎细胞浸润及菌丝（见图4 a、b）。

2.3 治疗及转归

5例肺念珠菌病患儿治疗初期分别给予头孢曲松或头孢哌酮舒巴坦治疗，治疗无效后结合真菌检测结果、肺CT特点及患儿宿主因素等特点，临床诊断为肺念珠菌病，分别给予氟康唑或伏立康唑静脉滴注治疗，3例临床痊愈，其中1例合并法洛四联症患儿给予伏立康唑治疗2个月，复查肺CT团块结节影消失（见图1），后于外院心外科手术治疗；2例死亡，其中1例合并重症联合免疫缺陷患儿月龄小，存在原发性免疫缺陷，且肺部感染面积大，感染中毒症状重，死于全身脏器衰竭；1例合并肾病综合征患儿由于长期口服激素治疗，存在继发免疫缺陷，全身感染中毒症状重，死于脓毒性休克、肾衰竭。2例侵袭性肺曲霉菌病患儿均给予伏立康唑抗真菌治疗2个月，复查肺CT球形结节影消失，临床痊愈。1例肺毛霉菌病合并1型糖尿病患儿治疗初期给予头孢曲松抗感染治疗无效，血真菌培养阳性结果回报后结合肺CT特点以及基础疾病史，临床诊断毛霉菌感染，给予两性霉素B、纤维支气管镜灌洗治疗，热退，于第2次纤维支气管镜术中出血死亡。1例新型隐球菌肺炎患儿，给予氟康唑联合两性霉素B脂质体抗真菌治疗4个月，效果良好，复查肺CT粟粒性结节基本消失，临床痊愈（见图3 c、d）。

3 讨论

近年研究数据显示，儿童肺部真菌感染率呈逐年升高趋势，而IPFD在各类真菌病中病情最严重，病死率最高，尤其是对有原发性、继发性免疫缺陷或者有基础疾病的患儿，本病已成为其死亡的重要原因［4-7］。结合本组9例IPFD患儿，目前已有3例死亡，7例存在基础疾病，新型隐球菌易感染免疫力正常患儿，本组病例3属于此种情况。另外，免疫抑制剂与皮质激素的治疗可使机体免疫反应抑制，吞噬细胞功能减弱、淋巴细胞功能受损，使患者的抗原抗体反应降低而诱发真菌感染；大剂量广谱抗生素的应用使人体正常菌群受到抑制，使对抗生素不敏感的机会致病性真菌得以选择性大量繁殖，最终导致机体微生态失衡，诱发真菌二重感染［8］。尤其是念珠菌属，是最常见的条件致病菌，毒力较弱，对正常人群危害不大，但对存在上述高危因素的个体，则是能造成危及生命感染的重要致病菌；本组5例念珠菌肺炎患儿中，2例死亡，3例有长期应用抗生素并连续使用1个月以上史，2例患儿有长期口服激素病史。因此，在临床上，我们应高度警惕存在上述高危因素的患儿，及早判断、合理抗真菌治疗，以免漏诊、误诊，延误病情。

IPFD临床表现无特异性，主要包括发热、咳嗽、喘息、咯血、呼吸困难等症状。本组病例4为肺毛霉菌病合并1型糖尿病，表现为发热、咳嗽及咯血，与其他肺部真菌感染不同的是时有痰中带血、甚至咯血。研究表明，咯血、胸痛为毛霉菌肺炎比较突出和有诊断参考价值的症状［9］。毛霉菌属条件致病菌，高糖酸性环境利于毛霉菌生长繁殖，所以易发生在糖尿病酮症酸中毒人群中。毛霉菌对血管具有特殊亲和力，但很少侵入静脉，极易侵犯动脉血管的弹性内膜，导致血栓形成，邻近组织梗死、缺血和坏死，病死率极高。本组病例4肺毛霉菌病患儿既往1型糖尿病史7年，曾有多次糖尿病酮症酸中毒病史，为毛霉菌侵犯支气管小动脉提供了机会。患儿发病以来间断小量咯血，推断为毛霉菌侵袭的毛细血管破裂，最终因纤维支气管镜术中出血死亡；仅以此教训警示对于糖尿病合并侵袭性毛霉菌肺炎患儿行纤维支气管镜术需谨慎。此外，本组病例1肺念珠菌病患儿及病例3侵袭性肺隐球菌病患儿均以长期高热为惟一临床症状入院，虽肺CT可见明显与社区获得性肺炎不同的异常影像学改变，但临床均无咳嗽、气促等呼吸系统症状。由此可见，除肺毛霉菌病可有特征性胸痛、咯血外，其他类型IPFD患儿临床症状可不典型，长期发热可能为惟一临床症状。目前关于真菌的检测方法有真菌培养、涂片、血清（1-3）-β-D葡聚糖抗原检测（G试验）、血清半乳甘露聚糖抗原检测（GM试验）等；对于M/GM试验在儿科中应用观点不一，有认为其特异度及灵敏度儿科低于成人，该方法在儿科中应用尚待于进一步探讨［1，10-11］。文献［2］指出，G试验适用于除隐球菌和接合菌之外的各种侵袭性真菌病，GM试验仅适用于侵袭性曲霉菌病。本组5例肺念珠菌病患儿均有G试验阳性，GM试验阴性，2例侵袭性肺曲霉菌病患儿G试验、GM试验均阳性。笔者认为在临床应用免疫球蛋白前检测G、GM试验，对真菌感染有重要参考价值。一般真菌血培养阳性率低，研究表明隐球菌感染血培养阳性率高于其他真菌。本组病例3血真菌培养及痰真菌培养均提示新型隐球菌感染，与上述研究结论一致。

另外，IPFD CT影像学特点与细菌及病毒感染性肺炎有明显区别，肺念珠菌病及肺毛霉菌病影像学表现呈现多样性，在CT上常表现为渗出、实变、空洞、结节、团块影及病灶周围晕征，大部分可累及胸膜［12］。病例1为肺念珠菌病，CT提示双肺多发大小不等结节影，治疗2月后结节影明显消失（见图1）。侵袭性肺曲霉菌CT典型表现为多发圆形团块状密度增高影，晕轮征、支气管充气征以及新月征；肺曲霉球可表现为空洞中致密团块影，其余部分形成半月形或新月形透光区，随体位移动形成“钟摆样”［9］。本组病例2为侵袭性肺曲霉菌病，CT提示双肺野可见散在多发大小不等球形高密度影，可见特征性“晕轮征”（见图2）。结节或团块伴光整的低密度坏死或空洞对新型隐球菌肺炎有重要的诊断参考价值，特别是呈多发性时［9］。以双肺粟粒性为主要表现的IPFD相对较少，很容易误诊为粟粒型肺结核［13］。本组病例3属于此种情况（见图3 a、b），初步诊断未排除粟粒性肺结核，但由于PPD及T-SPOT试验均阴性，未给予抗结核治疗。有资料显示，新型隐球菌感染可出现典型的粟粒性浸润，类似粟粒性肺结核，但其单个的病灶要大些，多不累及肺尖，且胸膜下结节及肺门淋巴结肿大为隐球菌肺炎不同于其他IPFD特征性表现，这对鉴别粟粒型肺结核与粟粒性表现IPFD有一定的指导意义［14］。

综上所述，IPFD临床症状不典型，病死率高，治疗时间漫长。临床医生如能根据患儿临床表现、试验室检查及影像学等特点综合分析，及早识别、积极给予有效的抗真菌治疗，能够在很大程度上降低病死率，挽救患儿生命。另外，我们在临床上应高度重视存在基础疾病、免疫缺陷等疾病患儿，避免大剂量长期应用糖皮质激素及抗生素，以免诱发真菌机会感染。

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