鼻-眼-脑型真菌感染诊治

鼻窦部真菌感染临床不少见，鼻窦部真菌感染根据病情进展可分为侵袭性与非侵袭性。Deshazo提出侵袭性真菌性鼻-鼻窦炎（vasive fungal rhinosinusit，IFRS）概念，并按病理过程分为肉芽肿型、急性侵袭型、慢性侵袭型。1969年Champion在文献中提出真菌同时侵袭鼻窦、眼部、颅内时定义为鼻-眼-脑型感染（Rhino-Orbital-Cerebral Mycosis，ROCM），属于急性侵袭型IFRS。目前ROCM发病率约占真菌性鼻窦炎的14.2％，特别定义ROCM的主要原因在于此特殊类型具有极高的致死、致残率，迄今治愈率仍未有明显提高，致死率仍高达60％-85％。同时该型患者就诊时常首诊于耳鼻喉、神经科、眼科等多科室，在诊断和治疗上易发生误诊误治。现就此型真菌感染特点作一总结，期望对日常医疗有所帮助。

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1-流行病学特点

通常，真菌常作为条件致病菌存在于鼻腔、鼻窦。因其缺乏角化酶，无法侵蚀正常上皮，但是在糖尿病、器官移植后应用免疫抑制药物、肿瘤、糖皮质激素、侵入性的检查及治疗、高龄等高危因素的基础上，常继发真菌感染。IFRS病情发展迅速，病程从发病到进展期一般少于4周。感染菌种主要为毛霉与曲霉，这与常见的侵袭性真菌感染常见菌种有较大区别。2007年在75个国家重症监护室进行的一项大规模流行病调查中，念珠菌占首位，而曲霉、毛霉分别占2、3位。但是在IFRS中，曲霉约占83.8％，毛霉占第2位。出现这种情况的原因在于ROCM是以真菌的侵袭性病变为主要特点，而念珠菌侵袭性较弱。同时，基础病变对真菌不同菌种的侵袭力有不同的影响。在有糖尿病为基础病变的IFRS，毛霉目真菌为主要致病菌；而在有血液系统恶性肿瘤、放化疗、骨髓移植等基础病变的IFRS以曲霉侵袭为主。目前有个案报道免疫功能正常人群也存在真菌感染风险。表1就毛霉、曲霉侵袭性感染的易感因素作一总结。但需要指出的是，针对ROCM中两种真菌感染易感因素的大规模流行病学调查尚需进一步完善。

2-病理生理过程

IFRS侵袭途径分为直接蔓延与经血管侵袭两种途径，由邻近鼻旁窦病灶直接蔓延导致的颅内真菌感染占中枢神经系统感染的绝大部分，上颌窦多见（＞70％），蝶窦次之。多个鼻窦合并出现侵袭性病变相对少见。同时，因为真菌侵袭性病变特点，单纯直接蔓延及单纯经血管侵袭较少出现。两种途径往往合并发生，前期主要以直接蔓延为主，血管侵袭为辅，后期尤其颅内病变时则出现血管侵袭导致的播散病变。在机体免疫功能衰退时，尤其在酸性环境下，曲霉及毛霉侵袭力变强，产生淀粉酶、蛋白酶和脂肪酶等，能够侵蚀周围组织并向周围蔓延侵袭。菌丝穿透血管可引起血管炎及周围炎、血栓形成、微动脉瘤等，继而造成脑组织缺血、坏死，引起脑梗死或蛛网膜下腔出血。单就侵袭力而言，毛霉要强于曲霉，但在致残、致死率上，两种真菌感染目前尚无大规模临床回顾性分析比较，尚需进一步研究证实。

3-临床表现

ROCM临床表现与真菌侵袭部位相关，症状表现具有一定的定位作用。其中前期鼻窦部骨质破坏、进展期眶尖综合征、后期静脉窦综合征表现均高度提示真菌感染可能。

3.1 前驱期鼻窦病变表现

因真菌感染起始部位位于鼻窦，因此发病前期以鼻塞、头痛、发热等鼻窦炎症状为主，症状表现不典型，无明显特殊表现，与其他上呼吸道感染难以鉴别。有小样本的回顾性分析报道，鼻窦真菌感染时鼻塞及头痛常为偏侧，可提示需考虑真菌感染可能。若病变为慢性真菌感染急性病变，此期可出现黏膜破损、鼻中骨质破坏、黑痂。此期患者常因鼻塞、头痛等就诊于眼科、耳鼻喉科、呼吸科、神经科等科室，因不具有特征性表现，此期极易被漏诊。

3.2 急性进展期球后软组织炎表现

患者一般在鼻窦病变症状出现1周左右出现眼部症状，此期常有单侧眼部症状出现，常发生于鼻窦病变侧。鼻窦部真菌侵袭骨板及周围血管进入眶周及球后软组织，从而导致球后软组织炎，同时病变侵袭眶内血管、视神经、动眼神经、滑车神经以及眶周肌肉，从而表现为眶周疼痛，眼部胀痛，眼结膜充血、视力下降、凸眼、痛性眼肌麻痹等眶尖综合征。眶尖综合征的出现高度提示真菌感染可能，此期症状为ROCM典型表现，当有此表现时，结合患者鼻窦部症状，需及时作出诊治。

3.3 后期颅内病变表现

随着病情进展，患者在短期内迅速出现颅内脑组织功能受损表现，颅内病变常发生于鼻窦炎侧。在经血管侵袭的途径中，真菌侵袭鼻窦部、眶内静脉血管，经静脉回流至静脉窦，在静脉窦内血运丰富，真菌侵袭经静脉窦包绕的颈内动脉，从而形成菌栓，脱落后常栓塞同侧大脑中动脉，造成对侧肢体偏瘫及感觉障碍以及癫痫、意识障碍等表现，同时静脉窦内真菌常侵袭静脉窦包绕的第3、4、5、6对脑神经受损，表现为眼球固定、患侧面部疼痛。偏瘫、眼球固定、患侧面痛为典型的静脉窦综合征表现，高度提示颅内真菌感染。在侵袭骨板直接蔓延的病变中，真菌侵袭鼻窦、眶尖骨板，破入颅内，侵袭脑膜后直接侵袭额叶、间脑等。造成对应功能受损。此两种途径一般同时存在，因此症状复杂多变。但是经血管途径相对常见，因此当有静脉窦综合征出现时即提示真菌感染已侵袭颅内。

上述不同时期症状表现具有一定典型性。但因为ROCM病情进展极速，症状往往会有重叠，同时有部分患者有不典型症状表现。因此在临床实践中需根据患者具体病情具体分析，及时作出诊治。

4-辅助检查

目前ROCM的诊治上的辅助手段较为明确。影像学、病理学、免疫学检测证据对于明确诊断具有重要的辅助作用。影像学定位、微生物培养、药敏试验对于手术、药物治疗也有重要的指导意义。

4.1 影像学检查

影像学检查对于筛查ROCM具有快速、直观的意义。磁共振检查可见一个或多个鼻窦受累，常位于单侧，可有窦腔软组织密度影、黏膜增厚，伴窦壁骨质侵袭破坏并向窦外浸润，颅眶后可见球后软组织影，眶壁骨质不连续，颅内见海绵窦及脑实质异常信号影。部分ROCM因病情进展迅速，菌丝侵袭形成血管炎及血管周围炎并蔓延至窦外，而骨质破坏相对不典型，需要特别注意的是，目前的报道中，对于部分真菌感染的非侵袭性病变的影像学表现，尤其是骨骼影像学表现缺乏典型。总之，影像学检查对于早期快速诊治具有重要的指导意义。

4.2 实验室检测

真菌检测技术1，3-β-D葡聚糖检测（GM实验），半乳甘露聚糖抗原检测（G实验）对真菌早期诊断真菌感染具有重要的辅助诊断作用。G试验和GM试验联合检测可以显著提高侵袭性真菌诊断的特异性和敏感性，近期一项大样本回顾性分析提示，GM值1次≥1.0时，敏感性66％，特异度80％；GM值2次≥1.0时，敏感性73％，特异度93％。对真菌感染诊断具有重要参考价值。另外，实时定量聚合酶链反应（real-time polymerase chain reaction，RT-PCR）检测真菌感染目前敏感性达到88％，同时RT-PCR检测真菌不受到前期抗真菌药物的影响，检测周期相对较短。有条件的开展相关检测项目具有重要价值。

目前，虽然曲霉常规血培养尤其脑脊液真菌培养具有明确诊断的作用，但真菌培养阳性率相对较低。当培养阳性时可判断真菌侵袭进入血液循环及颅内。但是由于培养周期长，而ROCM病程进展极速，因此真菌培养虽是明确诊断的重要手段，但是对于指导治疗有一定的延迟性。目前对于确诊真菌感染尤其是曲霉感染的金标准为病理活检。行鼻窦穿刺取黏膜，获取病变组织进行病理检查，经特殊染色后显微镜下若查见菌丝，结合患者症状，即可诊断真菌感染。同时病理活检能够初步判断菌属，对于治疗用药有重要的指导意义，而病理活检钳取软组织行真菌培养阳性率高于血培养与脑脊液培养。

5-治疗

5.1 外科治疗

虽然ROCM病情险恶，急剧进展，对于常规手术而言，真菌感染未控制期是手术禁忌，但是考虑ROCM预后，手术治疗仍是极其重要的治疗手段，确诊后尽早手术治疗，在真菌感染未完全控制时不回避手术根治是大部分文献的共识，也是ROCM的治疗特点之一。考虑ROCM极高的致死率，早期积极和广泛的手术切除真菌感染失活组织是有利的选择。因专科术式区别，在此不作手术方法赘述。但不能回避的是，ROCM合并的基础病变常有明确的手术禁忌。因此，需要根据患者整体病情作出合理的治疗方案。

5.2 保守治疗

在高度怀疑真菌感染时，预防性应用抗真菌药物是必要的，而不是待确诊真菌感染。可以减慢病程进展，为早期手术创造较好的手术条件。氟康唑、伊曲康唑、卡泊芬净等药物目前已被证实对于真菌感染尤其是曲霉感染具有广谱的治疗作用，且肝、肾等毒副作用相对较小。2007年国内重症患者侵袭性真菌感染诊断与治疗指南提示，对于预防性的真菌感染治疗，优先选择氟康唑、伊曲康唑、卡泊芬净。综合国内外相关文献报道，当考虑ROCM诊断时，治疗上需重视病程进展迅速的特点，同时兼顾肝肾功能毒副作用，可直接应用卡泊芬净。

两性霉素B是具有高性价比的广谱抗真菌药物，是大部分文献和指南推荐的被广泛接受的治疗曲霉和毛霉的有效药物。但因其严重的肝、肾等副作用，而ROCM常合并有肝肾功能异常等基础病变，需要谨慎选择。经改良的两性霉素B脂质体有着与两性霉素B几乎一致的药效，但肝肾、血液系统损伤等副作用相对较小，对于一般状况较好的患者，可选用两性霉素B脂质体。因毒副作用相对较大，此两种药物一般不用于预防性治疗。

5.3 支持治疗

目前研究发现，在免疫力低下，糖尿病、肝肾功能异常等基础病变未受控制时，相关抗真菌药物并不能明显减慢病情进展及改善预后，相比较之下当达到对基础疾病改善甚至治愈时，抗真菌治疗对于改善病情进展及预后有着明显的效果。因此，对于基础疾病的控制以及对自身免疫功能的支持治疗对于疾病的预后具有重要意义，治疗上提倡基础疾病治疗与抗真菌治疗同时进行。另外，对于ROCM的辅助治疗也应积极进行。目前国内有报道指出，对于ROCM导致的颅内血栓形成，提倡积极早期进行改善循环、抗血小板聚集治疗。在我科临床实践中，对ROCM导致脑梗死早期在应用抗真菌药物同时积极进行改善循环药物治疗对于预后有较明显的疗效，但是应用抗凝药物治疗目前尚无临床证据，需谨慎进行。

ROCM病程爆发性进展，而真菌感染确诊需要一定周期，因此初诊为ROCM时，若有影像学支持，则需及早治疗，此期即给予伊曲康唑、卡泊芬净等广谱抗真菌药物预防治疗，同期即行鼻窦穿刺行病理活检。若活检确诊即可尽早行外科手术治疗。后期可根据菌属不同和药敏试验选择敏感性抗生素，进行双联治疗，同时需兼顾基本病的诊治与支持治疗。

总之，ROCM病情险恶，进展迅速，预后极差，虽然目前诊疗手段较前有明显提高，但自1969年报道以来致残致死率仍未有明显的下降。ROCM的疾病特点决定了该病易产生误诊误治，得不到早期诊治，该病极易致死、致残。因此在日常诊疗中，遇到有ROCM易感因素的鼻窦炎症状时需考虑该病可能。早期筛查、预防性的诊治对于降低ROCM发病率及改善预后具有决定性的意义，同时也是目前存在的巨大挑战。