侵袭性真菌病治疗要点

伏立康唑（VRZ）是具有广谱抗真菌活性的第二代三唑类抗真菌药物，是侵袭性曲霉感染和克柔念珠菌感染的一线治疗药物。成人常用剂量为 4 mg/kg或200 mg，2次/天。由于伏立康唑存在较大的个体内和个体间变异，为了更好地指导VRZ的个体化应用，经中国药理学会治疗药物监测研究专业委员会批准制定了《伏立康唑个体化用药指南》，指南主要涉及伏立康唑血药浓度监测、特殊患者用药、用药安全、超适应证用药、药物相互作用和药物遗传学。

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治疗药物检测

推荐1：推荐对肝功能不全患者、联合使用影响伏立康唑药代动力学药物的患者、CYP2C19基因突变患者、发生伏立康唑药物不良事件或疗效欠佳的患者、重症真菌感染危及生命的患者进行伏立康唑血药浓度监测（1D-E，强推荐，极低质量证据－专家意见） 。


推荐2：除外推荐1中涉及的情况，建议所有儿童和中国成人在应用VRZ时进行TDM。（2 B-D，有条件推荐，中等－极低质量证据）


推荐3：监测VRZ血药浓度时，建议监测稳态血药谷浓度。（1B，强推荐，中等质量证据）


推荐4：当给予VRZ负荷剂量时，血药浓度监测首次取血时机不早于第5次给药前（治疗的第3天）。（2D，有条件推荐，极低质量证据）


推荐5：建议VRZ的血药谷浓度维持在0.5mg/L以上。（1B，强推荐，中等质量证据）


推荐6：推荐中国人群VRZ的血药谷浓度应维持在5mg/L以下。（1B，强推荐，中等质量证据）


推荐7：在调整VRZ剂量、患者出现VRZ相关不良事件或疗效欠佳、加用或停用影像VRZ药代动力学药物时，建议重复监测VRZ血药浓度。（1E，强推荐，专家意见）


推荐8：当基于当地人群的人群药代动力学模型可用时，建议基于当地的人群药代动力学模型调整VRZ的应用剂量。（2E，有条件推荐，专家意见）


推荐9：如果患者的VRZ血药谷浓度低于0.5mg/L或临床应答不佳时，建议VRZ的维持剂量增加50%，之后根据血药浓度进行调整剂量。（2D，有条件推荐，极低质量证据）


推荐10：如果患者VRZ稳态血药谷浓度维持在5～10 mg/L，未发生2级或以上不良事件，建议VRZ用药剂量减少20%，然后依据需要浓度调整剂量。（2D，有条件推荐，极低质量证据）


推荐11：如果患者VRZ稳态血药谷浓度高于10 mg/L或发生2级不良事件，建议停用一次VRZ，然后根据需要浓度调整剂量。（2D，有条件推荐，极低质量证据）特殊患者人群


推荐12：对于严重肝功能损害患者，不建议应用VRZ作为一线治疗。在平衡风险和获益之后，VRZ可在严密监测血药浓度以及肝功能的情况下应用。（2D，有条件推荐，极低质量证据）药物安全


推荐13：VRZ应用过量时，建议暂时停药处理，进行治疗药物监测，并对明显不良事件进行支持性治疗。（1D，强推荐，极低治疗证据）


推荐14：VRZ停药的指征包括：谷丙转氨酶（ALT）/谷草转氨酶（AST）/碱性磷酸酶（ALP）/谷氨酰胺转肽酶（GGT）任意一项超过5倍上限；总胆红素（T-Bil）超过3倍上限；严重神经/精神障碍或视觉障碍，日常生活自理受限；皮疹面积超过体表面积10%，日常使用工具受限，需口服药物治疗。（1E，强推荐，专家意见）


推荐15：VRZ减量的指征包括：谷丙转氨酶（ALT）或谷草转氨酶（AST）超过3倍上限；碱性磷酸酶（ALP）或谷氨酰胺转肽酶（GGT）超过2.5倍上限；总胆红素（T-Bil）超过1.5倍上限；中度神经/精神障碍或视觉障碍，日常使用工具受限。（2E，有条件推荐，专家意见）


推荐16：推荐单独静脉应用VRZ，不与其他药物混合应用。（1E，强推荐，体外证据）


推荐17：不建议以下药物与VRZ在同一Y型管输注，如先后应用需冲管：两性霉素B普通制剂、头孢吡肟、丹曲林、白消安、地西泮、红霉素脂质体、多柔比星普通制剂、伊达比星、米托蒽醌、莫西沙星、硝普钠、泮托拉唑、苯妥英、硫喷妥钠、替加环素。（1E，强推荐，体外证据）超说明书用药


推荐18：在病原体对VRZ敏感的情况下，建议应用VRZ治疗以下感染：真菌性角膜炎、真菌性眼内炎、真菌性骨/关节感染、真菌性腹膜炎、真菌性心内膜炎。（2D，有条件推荐，极低质量证据）
药物相互作用


推荐19：下列药物对VRZ影响明显，不建议与VRZ同时应用：依非韦伦（400mg qd）、利托那韦（400 mg q12h）、利福平、苯巴比妥、圣约翰草。（1A-D，强推荐，高-极低质量证据）


推荐20：下列药物对VRZ影响很大，不建议与VRZ同用：司可巴比妥、异戊巴比妥（2E，有条件推荐，专家意见）


推荐21：当VRZ与依非韦伦（300mg qd）以及苯妥英钠联用时，VRZ的用药剂量建议增加至400 mg q12h。（1D，强推荐，极低质量证据）


推荐22：当VRZ与利福布丁、卡马西平、奈韦拉平联用时，建议适当增加VRZ的用量。当VRZ与利福布丁联用时，建议VRZ的用量增加至350 mg q12h。（2D-E，有条件推荐，极低质量证据-专家意见）


推荐23：当VRZ与糖皮质激素、西咪替丁联用时，建议严密监测VRZ的有效性和安全性。（1D，强推荐，极低质量证据）


推荐24：当VRZ与下列药物联用时，建议密切监测VRZ的有效性和安全性：奥美拉唑、埃索美拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、兰索拉唑、炔诺酮/乙炔雌二醇、利托那韦（100 mg q12h）、茚地那韦、阿扎那韦、沙奎那韦、利匹韦林、依曲韦林、银杏叶、红霉素、阿奇霉素、克拉霉素。（2B-E，有条件推荐，中等质量证据-专家意见）


推荐25：VRZ对下列药物有明显的药代动力学影响，联合应用时建议密切监测以下药物的有效性和安全性：羟考酮、美沙酮、芬太尼、阿芬太尼、咪达唑仑、依曲韦林、依非韦伦、环孢素、他克莫司、西罗莫司、依维莫司、口服避孕药、硝苯地平、辛伐他汀、长春新碱、双氯芬酸、依托考昔、美洛昔康、华法林、格列美脲。（1A-D，强推荐，高-极低质量证据） 推荐26：VRZ对下列药物有明显的药代动力学影响，联合应用时建议密切监测以下药物的有效性和安全性：替利定、丁丙诺啡、文拉法辛、唑吡坦、地西泮、艾司唑仑、阿普唑仑、三唑仑、利托那韦、茚地那韦、阿扎那韦、沙奎那韦、利匹韦林、奈韦拉平、洛伐他汀、阿托伐他汀、麦角生物碱、布洛芬、甲苯磺丁脲、格列吡嗪、格列本脲、格列齐特、格列喹酮、醋硝香豆素、西沙必利、奎尼丁、特非那定、地高辛。（2B-E，有条件推荐，中等质量证据－专家意见）