环孢素与唑类抗真菌药物相互作用的研究进展

​环孢素是一种钙调磷酸酶抑制剂，因具有强免疫抑制作用而广泛地用于器官移植患者的治疗，也可用于多种自身免疫性疾病的治疗，而诸多药物均与环孢素存在相互作用，从而影响环孢素的血药浓度。钙调神经磷酸酶已被确定为真菌细胞内钙稳态的重要调节剂之一，因此，钙调神经磷酸酶信号传导的抑制是一种新的抗真菌策略，其既有减弱真菌毒力又有增加抗真菌剂的功效，同时抑制抗真菌剂抗性。

   环孢素经细胞色素P450酶中的CYP3A4酶系统代谢，所以凡经细胞色素P450酶代谢的抗真菌药，都与环孢素存在相互作用。唑类抗真菌药(伏立康唑、氟康唑、伊曲康唑、酮康唑、咪康唑等)在体内的代谢主要是以其环上的氮原子与细胞色素P450系统的血红素铁结合，从而抑制CYP3A4酶活性，与环孢素合用可以减慢环孢素的代谢，使环孢素的血浓度升高。环孢素与唑类抗真菌药合用时，应监测环孢素的血药浓度，便于调整给药剂量，以避免或减少不良反应的发生。本文就环孢素与唑类抗真菌药物相互作用的研究进展进行综述。



伏立康唑

伏立康唑是目前临床经常使用的新一代抗真菌药物，主要通过肝脏代谢，可抑制CYP3A4酶活性。





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    于金龙等采用棋盘微量稀释法观察伏立康唑联合环孢素对白色念珠菌的体外抗菌效果，结果显示，伏立康唑与环孢素联合使用对耐药白色念珠菌有协同作用，而对于敏感白色念珠菌则表现为无关作用，由此认为对于耐药白色念珠菌，环孢素对伏立康唑有增敏作用。刘晓等观察环孢素联合伏立康唑治疗肾病综合征合并肺部真菌感染患者的临床效果，发现加用伏立康唑后患者环孢素血药浓度明显增加，并出现血钾升高、肢体抖动等并发症。

   丁雄芳等报告了2例恶性血液病合并真菌感染患者，其采用环孢素联合伏立康唑治疗后均引起高血钾症。曲彩红等。81报告1例18岁女性外周造血干细胞移植术后发生肺部真菌感染患者，采用环孢素联合伏立康唑治疗后出现牙关紧闭、四肢抽搐等癫痫样发作症状，急查环孢素血药浓度为378ng/L，考虑其癫痫样发作与环孢素血药浓度过高有关。Shinde等研究了生物膜相关的白色念珠菌对环孢素联合唑类抗真菌药的敏感性，发现形成期和成熟期生物膜对伏立康唑和氟康唑具有完全抗性，但形成期生物膜对伏立康唑和氟康唑的抗性可通过联合使用环孢素完全恢复，并且使生物膜变得更加敏感。





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还有学者回顾性分析采用环孢素联合伏立康唑治疗的免疫力低下儿童的临床资料，发现与伏立康唑联合使用会升高环孢素的血药浓度。



结 语

环孢素A是CYP3A4酶和P-糖蛋白的底物，因此可受到CYP3A4酶及P-糖蛋白抑制剂和诱导物的影响。唑类抗真菌药可通过抑制CYP3A4酶及P-糖蛋白而增加环孢素的血药浓度，两者联用时应常规监测环孢素的血药浓度，合理利用其药物相互作用，降低治疗费用，为患者减轻经济负担。



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