掌握伏立康唑个体化治疗监测的20个要点

临床用药评价中心

1、伏立康唑是具有广谱抗真菌活性的第二代三唑类抗真菌药物，是侵袭性曲霉感染和克柔念珠菌感染的一线治疗药物。

2、在成人体内药代动力学特征为非线性，随着给药剂量增加，血药浓度显著升高。

3、伏立康唑主要经CYP450 2C19代谢，并次要经CYP3A4和CYP2C9代谢，其本身是CYP3A4强抑制剂，存在药物相互作用。

4、中国人群CYP2C19慢代谢型比例（14.7%）远高于高加索人（2.1%）和黑人（3.7%）。与CYP2C19纯合子快代谢型相比，慢代谢型和杂合子快代谢型患者拥有更高的伏立康唑峰浓度、谷浓度和AUC，而超快代谢型患者拥有更低的伏立康唑峰浓度和AUC。

5、伏立康唑适应证：

• 呼吸系统；
• 中枢神经系统；
• 血流感染。
  
  

超适应证：

• 真菌性角膜炎；
• 真菌性眼内炎；
• 真菌性骨/关节感染；
• 真菌性腹膜炎；
• 真菌性心内膜炎。
  
  

6、伏立康唑血药浓度监测的适应人群：

• 肝功能不全患者
• 联合使用影响伏立康唑药代动力学药物的患者
• CYP2C19基因突变患者
• 发生伏立康唑药物不良事件或疗效欠佳的患者
• 重症真菌感染危及生命的患者
• 儿童（临床用药评价中心 添加）
  
  

7、中国、美国和欧洲食品药品监督管理局均未批准伏立康唑用于＜2岁的婴幼儿患者。

8、伏立康唑进行血药浓度监测时，推荐监测稳态血药谷浓度。

9、首次取血时间：在给予负荷剂量时， 建议伏立康唑血药浓度监测首次取血时间应不早于第5次给药前（第3天）。有文献报道，在不给予负荷剂量的情况下，对于一般状况的成人患者，伏立康唑血药浓度在第4-7天达稳。

10、目标血药谷浓度：0.5-5mg/L。（参考欧洲指南：临床用药评价中心 建议 范围1-5mg/L，见后文欧洲范围2-6mg/L）

11、推荐重复监测的情况：

• 调整伏立康唑剂量
• 患者发生伏立康唑药物不良事件或疗效欠佳
• 加用或停用影响伏立康唑药代动力学药物
  
  

12、重复监测血药浓度时机与不给予负荷剂量时的首次监测时机相同，即应在调整伏立康唑剂量，或加用或停用影响伏立康唑药代动力学药物后的第4-7天。

13、调整给药剂量方案：

• 初始治疗建议使用基于中国人群的群体药代动力学模型调整伏立康唑给药剂量；
• 伏立康唑稳态血药谷浓度低于目标浓度下限或疗效不佳，则建议伏立康唑维持剂量加量50%，然后根据血药浓度进行调整；
• 伏立康唑稳态血药谷浓度高于目标浓度上限且低于10mg/L，未发生2级及以上不良事件时，则建议伏立康唑维持剂量减量20%，后根据血药浓度进行调整；
• 伏立康唑稳态血药谷浓度高于10mg/L或发生2级不良事件，则建议伏立康唑停止给药1次，之后维持剂量减量50%，后根据血药浓度进行调整。
• 如经调整剂量后伏立康唑血药浓度处于目标浓度上限或下限值，且依然无法满足疗效或安全性要求，应考虑换药。
  
  

14、严重肝功能不全患者：建议首选伏立康唑，必要时可权衡利弊并在严密监测血药浓度和肝功能情况下使用。

15、伏立康唑亦无特效解救药物。故暂时停药、进行治疗药物监测和对不良事件对症处理是唯一能处理伏立康唑过量的方法。

16、伏立康唑停药的指征：

• ALT、AST、ALP、GGT中任何一项超过5倍上限；
• T-Bil超过3倍上限；
• 严重神经/精神障碍或视觉障碍，日常生活自理受限；
• 皮疹面积超过10%体表面积，日常生活使用工具受限，需口服药物治疗
  
  

17、伏立康唑减量的指征：

• ALT、AST任何一项超过3倍上限；
• ALP、GGT任何一项超过2.5倍；
• T-Bil超过1.5倍上限；
• 中度神经/精神障碍或视觉障碍，日常生活使用工具受限。
  
  

18、建议患者减少或避免暴露阳光，以减少皮肤不良反应的发生。

19、药物联用时的剂量调整：

• 不推荐与伏立康唑联用的药物：依非韦伦（400mg qd）、利托那韦（400mg q12h）、贯叶连翘（圣约翰草）、利福平、苯巴比妥、司可巴比妥、异戊巴比妥。
• 如果与依非韦伦（400mg qd）或苯妥英联用，伏立康唑维持剂量应调整为400mg q12h。与利福布汀联用，伏立康唑维持剂量应调整为350mg q12h。与卡马西平或奈韦拉平，伏立康唑应增加剂量。
• 与以下药物联用时，应密切监测伏立康唑有效性及安全性：糖皮质激素、西咪替丁；奥美拉唑、艾司奥美拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、兰索拉唑、口服避孕药、利托那韦（100mg q12h）、茚地那韦、阿扎那韦、沙奎那韦、利匹韦林、依曲韦林、银杏叶、红霉素、阿奇霉素、克拉霉素。
  
  

20、伏立康唑对其他药物产生显著影响，联用时推荐密切监测以下药物的有效性和安全性：羟考酮、美沙酮、芬太尼、阿芬太尼、咪达唑仑、依曲韦林、依非韦伦、环孢素、他克莫司、西罗莫司、依维莫司、口服避孕药、硝苯地平、辛伐他汀、长春新碱、双氯芬酸、依托考昔、美洛昔康、格列美脲、华法林；替利定、丁丙诺啡、文拉法辛、唑吡坦、地西泮、艾司唑仑、阿普唑仑、三唑仑、利托那韦、茚地那韦、阿扎那韦、沙奎那韦、利匹韦林、奈韦拉平、洛伐他汀、阿托伐他汀、麦角生物碱、布洛芬、甲苯磺丁脲、格列吡嗪、格列本脲、格列齐特、格列喹酮、醋硝香豆素、地高辛、西沙必利、奎尼丁、特非那定。

附：欧洲治疗监测感染分组建议（具体见参考文献）：

注：PK/PD参数AUC/MIC 25-50，谷浓度≥1mg/L或者≥2mg/L，相当于Cmin/MIC范围2-5，专家组推荐考虑到有效性Cmin不应≤1.5-2mg/L，考虑到肝毒性和神经毒性不应该≥4.5-6mg/L。

注：抽取时间为起始治疗2-5d，下次给药前的30min或者立即。谷浓度范围2-6mg/L。

参考文献

1．Antimicrobial therapeutic drug monitoring in critically ill adult patients: a Position Paper（Intensive Care Med 2020）.

2．Individualized Medication of Voriconazole: A Practice Guideline of the Division of Therapeutic Drug Monitoring, Chinese Pharmacological Society.（Ther Drug Monit 2018）.

谢谢，很全面