低分子肝素在妇产科超说明书用药点评：处方点评2例

低分子肝素(LMWH)是一类高效、相对安全的糖类抗凝剂，主要用于静脉血栓栓塞症(venous thromboembolism，VTE)的预防和治疗。LMWH适应证：①预防和治疗深静脉血栓及肺栓塞；②预防血液透析时血凝块的形成；③治疗不稳定型冠状动脉疾病；④预防与治疗手术有关的血栓形成；⑤治疗弥散性血管内凝血；⑥预防和治疗各种原因引起的血栓前状态(pre-thrombolic state，PTS)等。

常用的LMWH有那屈肝素钙、达肝素钠和依诺肝素钠等。LMWH使用剂量有预防剂量和治疗剂量2种。预防剂量如那屈肝素钙注射液2 850 IU (0.3 mL) 皮下注射，qd，或达肝素钠注射液5 000 IU (0.5 mL) 皮下注射，qd，或依诺肝素钠注射液4 000 IU (0.4 mL) 皮下注射，qd；治疗剂量如那屈肝素钙注射液0.01 mL/kg (95 IU/kg) 皮下注射，q12 h，或达肝素钠注射液100 IU/kg 皮下注射，q12 h，或依诺肝素钠注射液100 IU/kg 皮下注射，q12 h。如果无近期血管栓塞表现或相关病史，推荐使用预防剂量；对有近期血管栓塞表现或相关病史的患者则推荐使用治疗剂量[1]，超剂量使用LMWH会增加出血的风险。

近年来有研究表明[2-3]，LMWH除具有抗凝作用外，还具有免疫调节及其他非抗凝益处，如抑制抗磷脂抗体(antiphospholipid antibody，APL)产生的免疫反应，促进滋养细胞的增殖、侵袭及分化，抑制滋养细胞凋亡，保护血管内皮，促进胎盘形成等。由于LMWH具有高效的抗凝作用，且不良反应小、安全性高。近年来，LMWH在妇产科及生殖领域的应用越来越广泛，尤其在某些反复自然流产(recurrent spontaneous abortion，RSA)患者的治疗方面疗效肯定。RSA是指连续发生≥2次自然流产者，发生率为5% 左右[4]，且随着流产次数的增加再发流产的风险也明显增加。此外，目前LMWH被公认为是治疗由抗磷脂综合征(antiphospholipid syndrome，APS)、PTS、自身免疫病等引起RSA的有效药物[5]。抗磷脂综合征（antiphospholipid syndrome, APS）是一种系统性自身免疫疾病，是以血栓形成和/或病理妊娠为主要临床特征，以及实验室检查为持续性抗磷脂抗体（antiphospholipid antibodies, aPLs）阳性的一组症候群[6]。以病理妊娠为主要临床特征时称为产科APS（obstetric APS, OAPS）[7]。

由于缺乏相应的规范，我国LMWH在防治自然流产中的应用存在一些不恰当治疗现象。一方面是过度保守，即使患者有明确的使用指征，由于担心出血或对胚胎的影响不敢使用；另一方面是无明确指征用药，把LMWH当作常规的保胎药物。现对临床广泛使用的低分子肝素在妇产科超说明用药情况及药学监护要点进行梳理，为临床合理用药提供参考。

案例1

患者女性，31岁，因“停经13+2周，阴道出血增多8小时”入院。

患者1个半月前无明显诱因出现阴道少量出血、色鲜红。于医院就诊保胎治疗（肌注黄体酮、口服地屈孕酮片、保胎灵）3天，出院后继续口服药物保胎。1月前及半月前均因无明显诱因出血、色暗红，伴有轻微下腹部坠胀，分别于我院给予肌注黄体酮注射液保胎治疗后出院，出院后阴道仍有少量出血，继续口服保胎药物。8小时前无明显诱因再次出现阴道流血、色暗红，伴有下腹部憋胀感。

入院诊断：先兆流产，早期妊娠。

入院后使用那屈肝素钙注射液皮下注射治疗。

案例2

患者 女性，31岁，因“剖宫产史的妊娠，足月孕待产”入院。

停经38+4周，剖宫产史的妊娠，要求手术。孕28周查凝血系列提示D-二聚体 7.37ug/ml (正常值范围：＜0.5ug/ml)，行双下肢血管超声及免疫系列未见异常。孕29周开始给予皮下注射低分子肝素钙注射液治疗至38+4周。

入院诊断：剖宫产史的妊娠 妊娠合并子宫肌瘤 易栓症 孕5产0剖238+4周孕LOA待产。

患者于2月18日行“子宫下段剖宫产术”，2月19日D-二聚体检查 1.99 ug/ml，2月19日开始使用低分子量肝素钙注射液（4100IU BID 皮下注射）。

药师分析

根据《低分子肝素防治自然流产中国专家共识》，低分子肝素可以用于防治自然流产，使患者子宫胎盘的血流改善，促进胎儿的正常生长和发育，从而提高妊娠的活产率，改善妊娠结局[5]。LMWH 用于防治自然流产的适应证主要是抗磷脂综合征(APS)、易栓症(PTS)、自身免疫性疾病(AID)等。此外，对于抗磷脂抗体阳性、具有反复流产史或者死胎史的患者，低分子肝素可以预防血栓时间，预防胎盘-绒毛接触面血栓形成，和阿司匹林共同为孕期抗凝治疗的首选。根据《产科抗磷脂综合征诊断与处理专家共识》[8]，对于OAPS患者，整个妊娠期在继续应用小剂量阿司匹林（low dose aspirin, LDA）（50-100 mg/d）的基础上，加用低分子量肝素（low molecular weight heparin, LMWH）。对既往有血栓形成史和妊娠期血栓者，分娩后使用中等剂量或治疗剂量LMWH至少6-12 周。妊娠前抗凝者，应当恢复原长期抗凝方案。

案例1患者有先兆流产迹象3次，给予那屈肝素钙注射液，患者再未出现先兆流产迹象。案例2患者孕28周后给予低分子肝素钙注射液，分娩前24-48h停药，分娩后12-24h继续给药。均为有循证医学支持的超说明书用药。但在对该类患者抗凝治疗时，应告知患者及家属抗凝剂皮下注射的适应症，禁忌症及抗凝治疗的潜在风险、对策和注意事项，患方知情同意后使用。

应用LMWH的安全性

目前一致观点认为妊娠期暴露预防或治疗剂量的LMWH对于母、胎是安全的，母体的不良反应少见，常见的不良反应包括：出血、过敏、转氨酶升高、注射部位皮下淤血、瘀斑、瘙痒、荨麻疹等，但多数症状较轻，不影响治疗，罕见有超敏反应的报道[9]。LMWH不能通过胎盘屏障，故不会增加胎儿出血事件的发生，LMWH不分泌于乳汁中，因此，哺乳期使用LMWH也是安全的。

LMWH 禁忌证：

① LMWH 或UFH 过敏；②不能控制的活动性出血；③有出血性疾病及凝血机制障碍；④外伤及术后活动性出血；⑤急性感染性心内膜炎；⑥消化道溃疡；⑦严重肝肾功能不全。

妊娠期使用LMWH的安全性监测

妊娠期妇女使用LMWH期间应密切关注凝血指标的变化，一旦出现易栓倾向，应及时给予LMWH进行干预，同时根据凝血指标适时调整LMWH剂量。LMWH可能引起出血事件、凝血功能异常及肝肾功能受损，尤其是对于体质量过高或过低、肾功能不全、有出血倾向等患者，应用常规剂量LMWH有可能因剂量不足影响疗效，或剂量相对过大增加出血风险。需严密观察用药过程中患者是否有鼻衄、牙龈出血、皮肤黏膜出血等情况；定期检查凝血功能，至少每2-4 周1次，凝血功能检测指标包括部分凝血活酶时间(partial thromboplastin time，APTT)、凝血酶原时间(prothrombin time，PT)、血小板计数、血小板聚集率、D-二聚体、血栓弹力图等。要定期检查肝、肾功能，至少每1-2 个月1次。

尽管LMWH属于B类药物，安全性高。但也有很多不良反应，其本质是动物源性的糖类抗凝剂，并非常规的保胎药物，临床上应严格规范使用，避免超适应证、超大剂量使用。

参考文献：

1.Qian J, Chen Y, Meng T, et al. Molecular regulation of apoptotic machinery and lipid metabolism by mTORC1/mTORC2 dual inhibitors in preclinical models of HER2+/PIK3CAmut breast cancer[J]. Oncotarget, 2016, 7(41):67071-67086.

2.Shomer E, Katzenell S, Zipori Y, et al. Microvesicles of pregnant women receiving low molecular weight heparin improve trophoblast function[J]. Thromb Res, 2016, 137:141-147.

3.Luley L, Schumacher A, Mulla MJ, et al. Low molecular weight heparin modulates maternal immune response in pregnant women and mice with thrombophilia[J]. Am J Reprod Immunol, 2015, 73(5):417-427.

4.陈子江, 林其德, 王谢桐, 等 . 孕激素维持早期妊娠及防治流产的中国专家共识[J]. 中华妇产科杂志, 2016, 51(7):481-483.

5.低分子肝素防治自然流产中国专家共识编写组. 低分子肝素防治自然流产中国专家共识 [J].中华生殖与避孕杂志,2018,38 (9): 701-708.

6.Tektonidou MG, Andreoli L, Limper M, et al. EULAR recommendations for the management of antiphospholipid syndrome in adults[J]. Ann Rheum Dis, 2019,78(10):1296- 1304.

7.G a r c i a D , Erkan D . D i a g n o s i s a n d management o f t h e a n t i p h o s p h o l i p i d s y n d r o m e [ J ] . N E n g l J M e d , 2018,378(21):2010-2021.

8.中华医学会围产医学分会. 产科抗磷脂综合征诊断与处理专家共识 [J] .中华围产医学杂志,2020,23 (08): 517-522.

9.Greer IA, Nelson-Piercy C. Low-molecular-weight heparins for thromboprophylaxis and treatment of venous thromboembolism in pregnancy: a systematic review of safety and efficacy[J]. Blood, 2005, 106(2):401-407.

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