【会诊案例7】面对MRSA：少年40+天内历经4次治疗方案，2次严重ADR

前言：此次参与治疗的案例，让笔者再一次感叹MRSA感染治疗的复杂性，每一次治疗方案的失败以及不良反应的出现，都在考验着医生和临床药师的信心和耐心，好在我们整个团队的配合和积极应对，得到了较满意的结局。

一、病史简介

患者男性，14岁， 2021年3月11日入院我院骨科一病区

主诉：右小腿红肿热痛，伴发热6天。

现病史：

患者6+天前起床活动时出现右小腿疼痛，以右小腿上段疼痛明显，呈持续性胀痛，因疼痛活动减退，行走时跛行，疼痛后出现发热，Tmax 40.5℃，予退热处理后体温下降不明显，无畏寒、盗汗，无四肢抽搐，无咳嗽、咳痰，无胸闷、呼吸困难，无腹痛、呕吐等不适；病初未予重视；出现发热后就诊于“当地市人民医院”门诊，予输液处理（具体不详），经处理后体温及右小腿疼痛未见明显改善，于3天前在“市人民医院”住院治疗，使用一次万古霉素，剂量不详，经治疗后症状未见改善，反复高热，医师建议转上级医院治疗，故就诊我院以“1.血型播散型骨髓炎? 2.脓毒血症”收治我科，病来精神及睡眠欠佳，饮食一般，大小便无特殊；近期体重变化不详。

既往史：既往体健，否认”先心病、肾病”病史，否认“乙肝、结核、水痘“等传染病病史。否认食物、药物过敏史，否认手术及外伤史。

二、入院查体（2021-3.11）
【体格检查】

T 37.5℃，P 89次/分，R 20次/分，BP 114/69mmHg，神清合作，急性病容，轮椅推入病房。查体合作，右下肢石膏固定，拆除石膏：右小腿、膝关节软组织肿胀明显，以右侧小腿、膝关节中上段明显，小腿中上段前外侧皮肤稍发红，右小腿皮肤张力高，未见明显张力性水泡，局部皮温稍高，小小腿中上段压痛，以小腿中上段前外侧最为明显，未扪及明显皮下波动感，无捻血感。右膝、踝关节拒动，足趾关节活动正常，右下肢皮肤感觉正常，足背动脉扪及波动有力，跖端血运正常。

【实验室检查】

血常规：WBC 5.81×10^9/L，N 72.5%，Hb 130g/L，PLT 129X10^9/L；

炎症标志物：CRP 249.58mg/L；

生化：TB/CB 6.43/3.17umol/L，ALT/AST 17/32U/L；Alb 33.73g/L；Cr 78.12μmol/L，Na/K/Cl 135.34/3.32/96.05mmol/L。

出凝血功能：PT 14.9s，INR 1.26，APTT 29.7s。

【影像学检查】

右侧股骨、小腿X线：1.片示右侧股骨中下段正侧位片骨质未见明显异常，周围软组织稍肿胀。2.片示右侧胫腓骨正侧位片骨质未见明显异常，周围软组织稍肿胀。

【初步诊断】

1.右小腿疼痛原因：右侧胫骨急性骨髓炎？右小腿脓肿？右侧膝关节关节炎；

2.脓毒血症。

三、初始治疗

病史特点：患者青少年男性，急性病程，主要表现为右小腿及膝关节红肿热痛，伴全身发热，血常规中性粒细胞占比高、CRP异常，腿部X片见周围组织稍肿胀，初步考虑急性骨髓炎、化脓性肌炎可能性大。

临床药师会诊分析：儿童急性骨髓炎多为细菌性感染，感染病原菌以金黄色葡萄球菌感染为主，患者既往无住院病史等MRSA感染高危因素，暂时考虑为苯唑西林敏感的金黄色葡萄球菌，建议暂时经验性予以做头孢唑林 1g q8h ivgtt抗金葡菌感染治疗，医生采纳，同时予以甘露醇、右旋布洛芬栓等对症治疗。

3/12 急行关节镜下右膝关节及右小腿探查、病灶清除置管引流术，术中见皮下脓肿形成，伴大量脓液，抽吸脓液送检，抽吸脓液后见脓腔内大量脓苔，见脓腔壁炎性组织广泛增生。术后放置引流管。术后诊断：1.右膝关节化脓性关节炎 2.右小腿上段外侧皮下脓肿 3.右侧胫骨急性骨髓炎 4.脓毒血症。

3/13，患者右膝关节及小腿上段仍明显疼痛，难忍，仍高热、寒战。实验室检查示血常规：WBC 12.61×10^9/L、N% 73.3%、Hb 120g/L、PLT 234×10^9/L；凝血功能：PT 17.9s、INR 1.52、APTT 30.5s；生化：TB/DB 8.02/4.68umol/L、ALT/AST 18/44U/L、Alb 28.6g/L；感染标志物：CRP 139.26g/L，ESR 58.0mm/H；外院血培养结果回示：金黄色葡萄球菌（MRSA），对万古霉素MIC为1ug/ml。

3/14：患者仍高热、寒战，关节脓液报阳，检出金黄色葡萄球菌（MRSA），药敏试验显示万古霉素MIC 1mg/L，利奈唑胺 MIC 1mg/L。

临床药师会诊：

患者急性发病，目前仍高热、寒战中，精神状态差，现感染病灶为膝关节及小腿上段，已明确感染病原体为金黄色葡萄球菌（MRSA），入院后已经行病灶清创引流，建议予以万古霉素针对血液感染和关节腔感染。考虑该金黄葡萄球菌对万古霉素的敏感度较差（MIC 1mg/L），且万古霉素在关节液中渗透性较差，建议予以大剂量药物：万古霉素1.5g+NS 300ml ivgtt q12h T＞1.5h。

初次使用时，密切观察患儿反应，是否出现皮肤潮红等红人综合征表现，持续监测肾功能。患者存在播散性感染，可考虑为复杂性金黄色葡萄球菌菌血症，万古霉素治疗该类感染疗程计算时间，以第一次血培养阴性或者感染灶得到控制两个时间点稍晚的那一天开始计算，28-42天。若治疗5-7天后，菌血症仍存在或感染灶控制不佳，建议更改为利奈唑胺600mg ivgtt/po q12h治疗。

医生采纳治疗方案，并继续创腔冲洗引流。

3.1抗MRSA治疗

3/15：仍有发热 Tmax 38.9℃，膝部术区疼痛，时有难忍。输注万古霉素期间无皮疹、皮肤发红等红人综合征表现。【实验室检查】WBC 15.95×10^9/L、N% 79.4%、Hb 117g/L、PLT 362×10^9/L；凝血功能：PT 18.2s、INR 1.54、APTT 31.3s；生化：TB/DB 8.73/4.36umol/L、ALT/AST 32/31U/L、Alb 29.59g/L；感染标志物：CRP 95.33g/L 、ESR 95mm/H。

3/16：仍发热，Tmax 39.0℃，术区疼痛，能忍，持续右膝关节腔及右小腿上段，外侧皮下创强引流。血培养：阴性。

3/18：患者术区持续疼痛，仍发热，Tmax 38.2℃。

3/21：患者连续三日无发热，

3/22：患儿再次发热，Tmax38.5℃，术区疼痛情况较前稍缓解，右膝关节因疼痛拒动，按压仍疼痛明显。【实验室检查】关节炎培养（3/19送检）：金黄色葡萄球菌（MRSA）。

3/23：仍发热，Tmax 39.3℃。【实验室检查】：血常规 WBC 11.28×10^9/L、N% 75.1%、Hb 120g/L、PLT 431×10^9/L；感染标志物：CRP 45.97mg/L。【影像学检查】小腿正侧位（单侧），膝关节正侧位（单侧）：1.右膝关节周围软组织肿胀、积气。2.右侧膝关节、胫腓骨正侧位片骨质未见明显异常，下肢小腿IMR平扫+DWI单侧）：1.右侧膝关节外后侧软组织、髌下脂肪垫及小腿软组织肿胀，考虑炎性感染，治疗后有吸收。2.右膝关节中等量积液（此次复查较前稍有减少）。3.右侧胚骨上段骨质信号不均匀，考虑炎性感染。

3/25：患儿连续3日高热，膝关节疼痛情况较前无明显好转。【实验室检查】关节炎培养（3/23送检）：金黄色葡萄球菌（MRSA），药敏结果同前。查体后考虑右小腿上段外侧皮下创腔引流不畅，不排除骨髓炎可能，急性“右小腿感染清创探查、病灶清除、右膝关节置管冲洗外引流、右胫骨上段外侧开窗+VSD负压引流术”。术中去除骨皮质后见少量疑似脓性分泌物，取少量骨组织及病变组织送检，关节腔内胫骨平台未见明显骨质破坏。术中诊断：1.右膝关节化脓性关节炎 2.右小腿上段外侧皮下脓肿 3.右侧胫骨急性骨髓炎 4.脓毒血症。

临床药师再次会诊：

患儿自3.14使用万古霉素至今治疗11天，血培养已经阴性，但仍高热，同时关节液培养示MRSA（万古霉素及利奈唑胺的MIC均为1mg/L）。右膝关节病灶脓性分泌物较前较少，膝关节仍疼痛明显，术中见骨质中疑似脓性分泌物，血常规白细胞计数偏高，以中性淋巴细胞占比高，考虑万古霉素在膝关节病灶中浓度低致抗感染效果不佳，建议更改为关节组织、骨组织穿透性更好的利奈唑胺治疗：600mg ivgtt q12h。使用期间监测红细胞计数、血红蛋白、血小板计数，若出现进行性下降，减量至一天一次或停药。

医生采纳，抗感染方案更换为利奈唑胺。

3.2 抗MRSA治疗

3/26-3/30：患者仍发热，Tmax 40.2℃，同时出现血小板、红细胞、血红蛋白下降，其中红细胞、血红蛋白下降明显。病理检查结果示慢性炎症。

3/31，当前抗感染效果不佳，且出现中度贫血，临床药师再次会诊以协同制定抗感染方案：

患儿自3/25使用利奈唑胺后，仍有高热，3/29血常规:WBC 12.45×10^12/L、N% 79%，CRP 179.18mg/L，较前无明显改善，且红细胞计数、血红蛋白、血小板计数出现进行性下降，考虑利奈唑胺治疗抗MRSA治疗不佳，建议停止继续使用。建议再次选择万古霉素，鉴于因第一次抗MRSA效果不佳，此次剂量调整为15mg/kg·次 q8h ivgtt T＞1h，同时联合利福平胶囊（300mg/次 早晚餐前30min 空腹服用）。

医生采纳，予以静脉滴注万古霉素0.75g+NS 250ml q8h，口服利福平胶囊。

3.3 抗MRSA治疗

4/1，当日无发热，Tmax 37.2℃。当日清创后伤口情况：

4/3，行“关节镜下右膝关节腔清创探查、病灶清理、置管外引流+右小腿感染创面VSD拆除术”，术后患者腿部仍拒动，疼痛明显。

4/5，发热一次，Tmax 37.6℃。

4/8，患儿连续8日未出现高热，右腿部膝关节仍不能小幅度运动，压痛明显。实验室检查：血常规 WBC 8.46×10^9/L、N% 68.4%、Hb 106g/L、PLT 463×10^9/L；感染标志物：CRP 18.66mg/L、ESR 89mm/H。

4/12，患儿体重正常，实验室检查：血常规 WBC 5.71×10^9/L、N% 62.7%、Hb 117g/L、PLT 415×10^9/L；感染标志物：ESR 80mm/H。抽取关节液行微生物送检。

4/15，患儿连续15日体温正常，关节液渗液明显减少。关节液中检出大肠埃希菌，药敏试验显示耐药机制：ESBLs （-），对测试药物全敏感。电话咨询笔者，笔者考虑该细菌为污染菌，建议继续观察，暂不更改抗感染方案。

4/21，患者无发热，万古霉素使用3周，精神状态好，安静时右腿及膝盖无明显疼痛，按压膝盖稍疼痛，持续行康复训练。

4/22，患者一般情况可，无发热，右膝部无明显疼痛，但实验室检查报血常规示WBC 2.87×10^9/L、ANC 0.26×10^9/L。临床药师急会诊：

综合患者伤口情况、体温正常时间、感染标志物以及血常规变化趋势，考虑目前抗MRSA治疗效果有效且疗程已达3周，万古霉素及利福平均有粒细胞减少不良反应，建议停止继续使用万古霉素及利福平。必要时予以重组人粒细胞刺激因子注射液升白细胞处理。

4/23：血常规：WBC 2.7×10^9/L、ANC 0.29×10^9/L。予以一次重组人粒细胞刺激因子注射液100μg 一次。

4/24：血常规：WBC 7.46×10^9/L、ANC 4.13×10^9/L。

患儿停止抗感染治疗，进入康复锻炼阶段。

【讨论】

1、该案例的诊断为金黄色葡萄球菌所致膝关节感染伴菌血症，但尚未找到明确的感染来源。金葡菌引起的软组织肌肉感染是一类较难治愈的疾病，不仅给患者带来巨大的经济负担，也存在复发及肢体残疾风险。在病初考虑了金黄色葡萄球菌但不知道是MSSA还是MRSA，好在后面及时明确是病原菌，更改了抗感染方案。

2、治疗MRSA的药物中有5种在我国上市：万古霉素、替考拉宁、利奈唑胺、达托霉素、替加环素。其中万古霉素、利奈唑胺是目前主要使用的药物，万古霉素是水溶性，在血流感染，尿路感染中具有优势，利奈唑胺是脂溶性，在肺部感染、中枢神经系统等组织感染中具有优势。但目前缺乏高质量的证据表明，利奈唑胺比起万古霉素治疗效果更强。因此，在患者同时存在MRSA血流感染、MRSA关节感染的情况下，临床药师建议予以万古霉素治疗。

3、万古霉素治疗重症感染（（如血流感染、脑膜炎、重症肺炎及感染性心内膜炎等））给药方案为：负荷剂量25-30mg/kg，维持剂量15~20mg/kg（依据实际体质量计算），每8~12h给药1次。单次剂量不超过2g，日剂量一般不超过4g。初始方案考虑到关节液万古霉素浓度低，因此首次予以1.5g/次 q12h方案治疗。在治疗3日后，患者体温得到暂时的控制，血培养显示阴性，但关节液中仍有感染，且在8日后再次发热，更换为备选方案的利奈唑胺，但是利奈唑胺使用后很快就出现了血红蛋白下降至中度贫血水平，血小板也成减少趋势，发热仍未控制住，不得不停止了该方案。

4、配合外科的关节清创手术，第4次治疗方案回到万古霉素，考虑到前一次使用效果不佳，参考2013 年儿童版《中国国家处方集》推荐1 月～18 岁患儿万古霉素用法为15 mg/kg ，每8 h 1 次，每日最大剂量为2 g。再结合患者体重出现下降，方案调整为0.75g q8h ivgtt T＞1h。有资料显示利福平在葡萄球菌引起的假体周围感染治疗中取得了良好的效果，因此尝试了联合利福平胶囊治疗，但最佳应用疗程、剂量仍未达成广泛共识，剂量参考的是成人治疗剂量。此次调整抗感染方案后，患者体温很快降至正常，并未再出现高热，证实了该方案的可行性。

5、在连续治疗3周后，出现粒细胞缺乏情况，临床上中性粒细胞缺乏多见于感染和药物因素，而后者多为排除性诊断，患者无反复高热，关节液无持续渗出，膝关节红肿热痛较前明显缓解，因此考虑为药源性中性粒细胞缺乏，万古霉素、利福平可能性最大。好在万古霉素疗程已经累积达4+周，停药并予以重组人粒细胞刺激因子治疗一次后，中性粒细胞恢复正常。

6、此次参与治疗的案例，让笔者再一次感叹MRSA感染治疗的复杂性，每一次治疗方案的失败以及不良反应的出现，都在考验着医生和临床药师的信心和耐心。好在我们整个团队的配合和积极应对，使患者得到了较好结局。

参考文献：

英国最新耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）治疗指南

万古霉素临床应用剂量中国专家共识

赵欣宇, 陈廖斌, 谭杨,等. 利福平在人工关节假体周围感染治疗中的应用[J]. 中华骨科杂志, 2016, 36(019):1263-1267；

季欢欢, 罗健, 宋林,等. 万古霉素致儿童中性粒细胞减少不良反应/不良事件分析[J]. 中国药房, 2016, v.27;No.552(06):760-762.

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下肢感染的MRSA，尤其是青少年，治疗难度较大，有些虽然提示MSSA，但由于治疗效果不佳，也会更换为万古霉素，后期药敏结果变成MRSA后，治疗方案甚至改为万古霉素联合利奈唑胺抗感染治疗；营养支持，脏器功能维持也是治疗关键所在。

进步不小学习了