肾性贫血治疗中的问题及进展

肾性贫血的治疗靶目标是血红蛋白（Hb）上限不要超过13 g/dl，当前治疗不达标者众多



　　■ 糖尿病肾病患者贫血发生早而且多见，约1/3肾移植者存在贫血，且治疗情况很不理想



　　■ 短效红系生成刺激因子（ESA）治疗贫血，Hb波动不易控制，长效ESA在此方面显示出优势



　　■ 促红细胞生成素（EPO）受体激动剂和新型铁制剂分别有望克服EPO抵抗和传统铁制剂的副作用



　　在今年的ERA-EDTA年会上，关于肾性贫血的诊治有一场专题口头发言，两场卫星会，两场壁报展览。现将相关内容荟萃如下：



　　1. 肾性贫血治疗靶目标及达标情况



　　对于肾性贫血的治疗不同国家和地区有不同的指南，其靶目标存在一定差异。在美国的肾脏疾病预后生存质量指导指南（KDOQI）中，治疗靶目标是血红蛋白（Hb）为11～12 g/d。



　　2006年发表的两项有关肾性贫血治疗的多中心临床研究（CHOIR和CREATE研究）显示，维持Hb为13～15 g/dl与10.5～11.5 g/dl相比，前者使患者的心血管事件发生危险及死亡率更高。2007年KDOQI中有关贫血治疗的指南强调，Hb靶目标上限不要超过13 g/dl。



　　关于肾性贫血治疗的达标情况，从世界范围来看并不很理想，估计仅1/3的患者Hb在达标范围。已有大量证据表明，如果患者Hb低于11 g/dl，其死亡、心血管（CV）事件发生及生活质量下降等危险均较高，且不达标的时间越长，危险越高。



　　研究显示，欧美国家治疗不达标率在23%～45%之间。对意大利96个肾脏病中心主任进行的调查显示，约50%治疗并未按指南要求进行，患者Hb大多为10.4～12.4 g/dl。另一方面，患者第一次到肾科医生就诊时Hb平均为（10.0±2.1） g/dl，透析开始时为（9.5±1.7） g/dl，开始ESA治疗时为（8.8±1.3） g/dl。



　　研究表明，相当一部分患者Hb未达标的原因与治疗较晚、经常改变ESA治疗剂量、治疗过程中未按照指南执行以及补铁不恰当等有关。



　　2. 特殊慢性肾脏病人群的贫血问题



　　糖尿病肾病（DN）及肾移植患者是慢性肾脏病（CKD）贫血的特殊人群。DN患者在CKD早期贫血就已很明显。来自印度的一份壁报显示，在CKD 2期的DN患者中，贫血发生率为25%，在CKD 2期非DN患者中为6%，在无肾脏受累的糖尿病患者中为8%。且贫血可显著加快患者肾功能恶化。



　　俄罗斯学者对1020例糖尿病患者进行的研究显示，有DN的患者，其贫血发生率为34.5%，无肾脏受累的糖尿病（DM）患者则为20%。DN患者的贫血较非DN患者更为严重，其早期出现贫血与预后不良密切相关。因此，当DN患者的肾小球滤过率（GFR）估计值达60 ml/（min·1.73 m2）时，就应定期接受贫血筛查。



　　研究显示，在肾移植患者中，约1/3（20%～80%）有贫血。导致贫血的原因很多，其中GFR降低是最主要的原因。肾移植患者的贫血可发生在移植后的任何阶段，且与其预后密切相关。这些患者接受ESA治疗的情况也非常不理想，治疗率低于20％。在来自12个欧洲移植中心的5834例患者中，贫血发生率为42%，Hb与GFR、铁蛋白相关，仅24%贫血患者接受ESA治疗。在555例西班牙的肾移植患者中，贫血发生率为28.3%。



　　3. 贫血治疗过程中的波动问题



　　贫血是CKD 3～5期患者非常重要的并发症，短效ESA治疗要维持Hb在靶目标内困难较大。事实上，仅10%的患者6个月内 Hb可维持在靶目标范围内，其余90%在靶目标范围外波动。已有许多大样本研究，特别是美国肾脏病数据库（USRDS）显示， Hb的波动，特别是低于11 g/dl，可显著增加死亡和住院危险。来自西班牙420例患者的研究显示，在1年的随访中，仅3.8%的患者Hb维持在11～13 g/dl。



　　影响波动的因素包括，住院、ESA剂型及剂量、患者自身情况（自体动静脉瘘、有无糖尿病等）。来自希腊的一份壁报显示，在对65例血透患者进行的3年随访中， 28％患者出现Hb波动，平均周期为（8.4±3.6）周，波动幅度为（1.68±0.94） g/dl，正性波动因素有ESA剂量及补铁增加，负性波动因素有感染和住院等。



　　4. 关于长效ESA的临床应用



　　肾性贫血的治疗要维持达标，还要避免波动，就需要经常调整短效ESA的剂量。在维持阶段，有85%患者的剂量调整需要超过3次。因此长效ESA就有很重要的现实意义。持续性红细胞生成素受体激动剂（CERA）是一种长效新制剂，其半衰期达130小时，每月1次，可皮下注射或静脉注射。CERA可使Hb稳定在靶目标范围内，减少剂量调整。



　　针对非透析者（ARCTOS研究）和透析者（AMICUS研究）等临床研究证实了CERA的良好疗效。本次年会上也有数项研究显示CERA的良好疗效。关于长效ESA治疗是否可使患者Hb大于13 g/dl，从而引起一些不良后果的问题，多项临床研究显示，接受CERA治疗患者中出现Hb>13 g/dl者数要少于对照组。



　　5. EPO抵抗问题等其他问题



　　EPO抵抗是临床重要难题，是终末期肾脏病患者预后不良的危险因素。如果患者产生抗EPO抗体而致EPO抵抗，可出现难以控制的贫血，大多需要输血维持，激素及免疫抑制剂疗效也欠佳。来自欧洲一项多中心研究显示，人工合成多肽hematide（一种与EPO肽序列不相似的EPO受体激动剂），可用于治疗抗EPO抗体所致的纯红细胞再障贫血，效果明显，几乎未发生不良事件。



　　现有静脉铁剂引起的不良反应主要包括过敏反应以及自由铁所致的组织损伤，前者为免疫原性，大分子量铁剂容易引起，后者与自由铁量有关。过敏反应包括过敏性休克、荨麻疹、血管性水肿等。自由铁所致组织损伤可产生炎症反应，增加心血管事件的发生。



　　Ferric carboxymaltose是一种新型静脉铁剂，临床前期研究及初步临床研究显示其有良好疗效，相关不良反应少，可大剂量、短时间内输注（1000 mg，15分钟内输注），有望克服现有铁剂的不足。       来源:中国医学论坛报