心血管医院，药讯

药     讯

2008年第2期  总期



目    录

【药事信息】
关于暂停标示为江西博雅生物制药有限公司生产的静脉注射人免疫球蛋白销售使用的紧急通知

【药物与临床】
时辰药理学与临床合理用药

诺和诺德糖尿病产品系列一览表
【药物警戒】
英国MHRA发布儿童服用感冒咳嗽药的最新建议

澳大利亚警告唑吡坦神经和精神不良反应
【新药介绍】
硫酸特布他林雾化液

美敏伪麻溶液

果糖二磷酸钠口服溶液




关于暂停标示为江西博雅生物制药有限公司生产的静脉注射人免疫球蛋白销售使用的紧急通知
国食药监电[2008]24号
各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局）、卫生厅（局）：
5月29日上午，国家食品药品监督管理局接国家药品不良反应监测中心报告，标示为江西博雅生物制药有限公司生产的批号为20070514的静脉注射人免疫球蛋白（pH4），在江西南昌大学第二附属医院出现6例病人用药后死亡的严重不良事件。为保证公众用药安全，现决定暂停标示为江西博雅生物制药有限公司生产的所有批号静脉注射人免疫球蛋白的销售和使用，问题批号产品由企业尽快召回。请立即通知辖区内有关药品经营和使用单位。

国家食品药品监督管理局
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　    中华人民共和国卫生部
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　                  二○○八年五月二十九日
　　




诺和诺德糖尿病产品系列一览表
通用名        商品名        制剂浓度        规格        说明        备注
生物合成人胰岛素注射液        诺和灵R        10ml:400单位        瓶装        静脉、皮下、肌注，配制手术极化液必需胰岛素剂型，        短效,餐前30分钟注射,补充餐时胰岛素量,用于调节餐后高血糖.
生物合成人胰岛素注射液        诺和灵R笔芯        3ml：300单位        笔芯        必须和诺和笔配套使用，方便患者自行皮下注射，       
生物合成人胰岛素注射液        诺和灵R特充        3ml：300单位        特充        预填充型笔式胰岛素，更加适合患者自我注射，易教易学       
精蛋白生物修合成胰岛素注射液        诺和灵N        10ml:400单位        瓶装        皮下注射        中效,早餐前或/睡前注射,补充基础胰岛素量,用于调节空腹高血糖.
精蛋白生物修合成胰岛素注射液        诺和灵N笔芯        3ml：300单位        笔芯        必须和诺和笔配套使用，方便患者自行皮下注射，       
精蛋白生物修合成胰岛素注射液        诺和灵N特充        3ml：300单位        特充        预填充型笔式胰岛素，更加适合患者自我注射，易教易学       
精蛋白生物修合成胰岛素注射液（预混30R）        诺和灵30R        10ml:400单位        瓶装        皮下注射        预混(30%短效、70%中效），适合于空腹血糖更高的患者，早餐前和晚餐前30分钟注射，既控制餐后血糖又控制空腹血糖。
精蛋白生物修合成胰岛素注射液（预混30R）        诺和灵30R笔芯        3ml：300单位        笔芯        必须和诺和笔配套使用，方便患者自行皮下注射       
精蛋白生物修合成胰岛素注射液（预混30R）        诺和灵30R特充        3ml：300单位        特充        预填充型笔式胰岛素，更加适合患者自我注射，易教易学       
精蛋白生物修合成胰岛素注射液（预混50R）        诺和灵50R笔芯        3ml：300单位        笔芯        和诺和笔配套使用，方便患者自行皮下注射        预混(50%短效、70%中效），适合于餐后血糖更高的患者，早餐前和晚餐前30分钟注射，既控制餐后血糖又控制空腹血糖。
门冬胰岛素注射液        诺和锐笔芯        3ml：300单位        笔芯        必须和诺和笔配套使用，方便患者自行皮下注射        超短效胰岛素类似物，餐前立即注射，能更好的控制餐后高血糖，减少低血糖的发生率。
门冬胰岛素注射液        诺和锐特充        3ml：300单位        特充        预填充型笔式胰岛素，更加适合患者自我注射，易教易学       
门冬胰岛素30注射液        诺和锐30笔芯        3ml：300单位        笔芯        必须和诺和笔配套使用，方便患者自行皮下注射，        预混胰岛素类似物，早餐前和晚餐前立即注射，既可更好地控制餐后血糖，又可控制空腹血糖，并减少低血糖发生率。
门冬胰岛素30注射液        诺和锐30特充        3ml：300单位        特充        预填充型笔式胰岛素，更加适合患者自我注射，易教易学       
瑞格列奈片        诺和龙        1mg/片*30片        片剂        进餐服药，不进餐不服药        非磺脲类胰岛素促泌剂，餐前服药，主要对抗餐后高血糖，对空腹高血糖亦能改善。
瑞格列奈片        诺和龙        2mg/片*30片        片剂        进餐服药，不进餐不服药        非磺脲类胰岛素促泌剂，餐前服药，主要对抗餐后高血糖，对空腹高血糖亦能改善。


时辰药理学与临床合理用药

人体的心理和生理活动按照一定的方式作周期性变化的规律称为人体生物节律。经研究证实,很多药物与人们的生物节律有着极其密切的关系。运用时辰药理学(chronopharmacology)设计最佳给药方案,可以提高疗效,减少不良反应。
1　生物节律性与时辰治疗学
1.1　生物节律性　人体的生理变化具有一定的周期性,这种生理活动都有其自身的节律性。人体的生物节律对人的生理功能、疾病的发生与转归、药物的治疗效应都有十分密切的关系。许多疾病的发作、症状缓解和加重都有明显的周期性变化。胆绞痛、偏头痛等峰值在夜晚,而风湿性关节炎疼痛的峰值在凌晨,骨性关节痛的峰值在下午。一般在早晨醒后,心肌梗死的发生率明显增加,并在9:00～10:00达高峰。有学者对1 022例慢性稳定性心绞痛患者总计33 999 次发作进行分析,发现0:00～6:00 发作次数最少,6:00 以后增多,10:00～11:00 时达发作高峰。这一节律在劳累型心绞痛特别显著。不稳定性心绞痛的发作高峰则集中于10:00～12:00之间[1] 。
1.2　时辰药理学　又称为时间药理学,是研究药理作用节律问题的一门药理学分支,自20世纪50年代开始研究。近20年来,各国开展了广泛的药理效应、药动学和不良反应与生物节律关系的研究。例如,心力衰竭患者对洋地黄等强心苷类药物的敏感性凌晨 4:00比其他时间给药约高 40 倍。早晨 7:00 口服地西泮5 mg,血药浓度1h后达最高峰值,半衰期为3h。而于19:00给药,则需要4h才能到达血液浓度高峰值,半衰期30 h。机体节律变化还表现在药物的毒性方面。例如,在14:00给大鼠注射苯巴比妥(190 mg/ kg)可全部死亡,而在23:00～1:00给药则全部存活。

2　时辰药理学与临床合理用药
大量临床证据表明,就以个体而言,有些药物尽管剂量相同,但在不同时间用药可产生差异很大的效应[2] 。这说明用药时间的合理安排与用药剂量的合理调整有同等重要地位。因此,临床用药,一定要考虑到人的生物节律,选择最佳给药时间。
2.1　糖皮质激素( GC)类药　肾上腺皮质激素的分泌峰值在早晨7:00～8:00,谷值在午夜0:00。肾病综合征、系统性红斑狼疮等病需要长期激素替代疗法,可以将总量1次或隔日1次晨服。这样对垂体促肾上腺皮质激素(ACTH)的抑制程度较轻,不良反应也小。GC的给药方法可以采用两种形式1)可的松、氢化可的松等作用时间短的药物,每天1次,早晨7:00～8:00给药;(2)泼尼松、泼尼松龙等作用时间较长的药物,隔日1次,早晨7:00～8:00给药。
2.2　抗生素　实验证明,氨基糖苷类药物的毒性是白天低,夜间高,因此可将白天剂量增加,夜间剂量减少, 既能提高抗菌效果,又能降低毒性反应[3] 。青霉素皮试阳性反应率在7:00～11:00最低,23:00最高,应警惕夜间皮试发生过敏性休克的可能。半合成青霉素在10:00服用,血液浓度比 22:00 服用高 2 倍,抗菌作用最强。抗结核药杀菌效果与血药浓度成正比,因此异烟肼与乙胺丁醇等早晨顿服比分次服用疗效更好[4]。
2.3　心血管系统药
2.3.1　降血压药 　正常血压日间上升,9:00～11:00达第1个峰值,16:00～18:00 出现第 2 个峰值,20:00后下降,2:00～3:00 最低。一般降压药物的降压作用时间多在服药以后0.5 h 出现,2～3 h 达高峰,所以短效降压药应在高血压的高峰值之前1 h 服用,长效降压药应按照该药的最佳起效时间给药。目前,1天3次的服药方式与血压波动规律不相符合,应按照血压波动曲线早晨7:00和下午15:00各给药1次。对于轻度高血压患者切忌在晚间入睡前服用降压药物,中、重度患者也只能服用白天剂量的1/3。非杓型血压的高血压患者更多发生脑卒中及左室肥厚。孙宁玲等[5]通过不同时间服用长效钙离子拮抗药(CCB)左旋氨氯地平的研究认为,夜间及白天服用长效 CCB 均能有效地降低夜间血压。
2.3.2　抗心绞痛药　(1)研究证明,三硝酸盐药物在午前使用可以明显扩张冠状动脉,治疗心绞痛,而在午后使用同样剂量的三硝酸盐和二硝酸盐类药物却无法扩张冠状动脉。因此,建议这一类心血病患者最好在早晨醒来时或起床后立即服用硝酸盐药物。(2)普耐洛尔在午夜2:00使用对患者的心搏影响较小,不能有效抑制导致心脏病的心动过速,而在早晨8:00 和12:00给予,可以明显减少患者的心搏数,抑制心脏病的发作[6]。(3)给受试者口服双密达莫75 mg,发现在早晨6:00给药的生物利用度较高,20:00 较低,14:00 介于两者之间。隔日口服阿司匹林325 mg 可以明显抑制早晨6:00～9:00的心肌梗死发作高峰,对其他时辰发作的心肌梗死预防作用较弱[7]。
2.3.3 强心苷类药　心力衰竭患者对洋地黄、地高辛和毛花苷 C等强心苷类药的敏感性凌晨4:00 比其他时间给药疗效高40倍。因此,早晨用强心苷的剂量应减少,否则易出现不良反应。上午8:00服用地高辛,血药浓度上升缓慢,峰浓度较低,疗效最佳。
2.3.4利尿药　氢氯塞嗪早晨7:00服用疗效好,不良反应小。呋塞米上午10:00服用,利尿作用最强。其他利尿药也于晨起空腹服用疗效好。
2.3.5  抗血小板聚积药　(1)阿司匹林早晨服用的生物利用度较晚服大,在6:00口服1.5 g,体内清除率慢, 半衰期长,药效高;而18:00 或22:00 服用,效果则差。(2)新近研究发现,早晨服用前列环素(PGI 2)效果较好,夜间服较差。而 PGI2 是血栓素 A2 的生理性拮抗药,其水平增高能抑制血栓形成。为保证夜间 PGI2处于较高水平,专家认为阿司匹林早晨服用较晚间服用更有助于预防心脑血管事件发生。(3)水杨酸钠的尿排泄有明显昼夜差异,7:00 服药后所需排泄时间长, 19:00服药后所需排泄时间最短,药物在体内存留时间短[8] 。
2.3.6　他汀类调脂药 　该类药物通过抑制羟甲基戊二酰酶 A(HMG-COA)还原酶,阻碍肝内胆固醇的合成。同时还可以增强肝细胞膜低密度脂蛋白受体的表达,故使血清胆固醇及低密度脂蛋白胆固醇浓度降低。由于胆固醇主要在夜间合成,所以晚间给药比白天给药更有效[9]。
2.4解热镇痛药 　(1) 前列腺素酶在夜间活性较强[10] ,为使风湿、类风湿患者易于接受,减少不良反应, 早晨剂量宜小,晚间宜酌情增量。(2)吲哚美辛(消炎痛)在7:00口服可得到最高血药浓度,昼夜节律的振幅最大,达到峰值位也较其他时间服药为快;如在19:00服药,血药浓度则较昼夜 24 小时平均值低 20%,与7:00服药相差达40%,晨服比晚服的不良反应大2～5倍。因此,风湿、类风湿病患者服用吲哚美辛,早晨剂量宜小,晚间剂量宜大。
2.5抗组胺药 　晨 7:00 给予赛庚啶,疗效可以维持15～17 h;若在19:00 给药,疗效只能维持6～8 h。其他抗组胺药苯海拉明、特非那定等以临睡前服用疗效最佳,不良反应少[6]。
2.6平喘药　凌晨0:00～5:00 是支气管哮喘发作高峰,此时血液中肾上腺素浓度和 cAMP 浓度低下,乙酰胆碱和组胺浓度增高,呼吸道阻力增大。故多数平喘药以日低夜高的给药方案最佳。如β2受体激动药特布他林晨8:00为5 mg,晚20:00为10 mg,可有效控制哮喘发作。睡前服用沙醇胺醇缓释片16 mg,也能获得较好疗效。但早晨服用安茶碱疗效最佳,且毒性最低。
2.7消化系统药　(1)抗酸药如氢氧化镁、碳酸氢钠、胃舒平等宜餐后1～3 h 和临睡前服用,因其延缓排空, 具有更多的缓冲作用;而睡前服用可以中和夜间胃酸分泌高峰。H2受体拮抗药西咪替丁、法莫替丁、雷尼替丁可于早晚各1次或临睡前1次服用。(2)质子泵抑制药奥美拉唑、兰索拉唑等早8:00顿服可提高疗效,减少不良反应。(3)胃黏膜保护药硫糖铝、胶体果胶铋等需半空腹(两餐之间)服用。
2.8降血糖药　(1)胰岛素的降糖作用,不论对健康人或糖尿病患者都有昼夜节律性,即在4:00对胰岛素最敏感,低剂量给药就可获效;上午10:00降血糖作用较下午强。尽管如此,糖尿病患者在早晨的用量还要增加,原因是糖尿病患者的致糖因子昼夜节律也有一个峰值(早晨糖耐量试验最差) ,其作用增强的程度较胰岛素更大。(2)甲苯磺丁脲的半衰期以8:00给药较长, 服药后0.5 h 降血糖幅度明显大于18:00 给药者。人的正常生理情况下,进餐后1 h 左右体内血糖浓度达到高峰,随后逐渐被机体吸收或转化为糖原,贮存于肝脏和其他组织中,3 h 后血糖浓度趋于正常。而甲苯磺丁脲口服30 min后开始吸收,2～4 h发挥作用,4～6 h降糖作用达到高峰,然后逐渐下降,可以持续6～12 h[11]。由此可见,餐前或餐后30 min 服甲苯磺丁脲药,当血糖达到高峰时,药效尚未发生作用,而药效达到峰值时, 血糖浓度则已趋于最低值。因此,应由原来餐前或餐后30 min 给药,改为 8:00～9:00和 15:00～16:00 给药。(3)双胍类药物宜在餐后服用,有利于刺激外周组织利用胰岛素。(4)阿卡波糖宜餐中服,可抑制食物中糖的吸收。

摘自人民军医2008 年第51 卷第4 期





　　　　　　　　英国MHRA发布儿童服用感冒咳嗽药的最新建议

    2008年3月27日，英国药品和健康产品管理局（MHRA）发布了关于儿童服用非处方感冒咳嗽药的最新建议。对于患有咳嗽或感冒的孩子，建议家长和监护人给他们服用扑热息痛或布洛芬退烧，如有咳嗽的症状可配以简单的止咳糖浆。对于婴儿来说，喂食较为困难，建议使用生理盐水滴鼻，帮助清理鼻腔内分泌物，也使用通气软膏和吸入式鼻减充血剂来缓解鼻腔堵塞。
　　人用药品委员会（CHM）对用于治疗儿童咳嗽和感冒的非处方药进行了审查，并警告一些药品不可用于2岁以下儿童。CHM注意到，美国一项对儿童感冒咳嗽药的安全审查披露了很多严重不良事件报告。绝大多数报告都涉及2岁以下的儿童，在许多病例中，由于家长或监护人不清楚服用剂量或给孩子服用一种以上含有同样活性成分的药品，从而导致药物过量。因此，FDA近期宣布非处方感冒咳嗽药不再适用于2岁以下的儿童。虽然英国的不良事件报告要少很多，但仍有数据显示2岁以下的儿童使用感冒咳嗽药存在的风险较大。
　　儿科用药专家咨询小组Rosalind Smyth博士表示，“咳嗽和感冒通常为自限性症状，往往能够自行恢复。2岁以下的儿童最好使用布洛芬或扑热息痛退烧，并可配以简单的止咳糖浆。”
　　按照新的建议，制药商同意对药品标签进行修订，删除针对2岁以下儿童的剂量说明，同时增加关于2-6岁儿童服用的剂量说明。目前所有相关药品标签都在修订。在2008年10月之前，出售的药品均应在药品包装和患者信息页（Patient Information Leaflets）中增加新的信息。同时，致患者和监护人员的宣传单中也会增加这一新的信息。
　　MHRA建议应严格遵照药品说明书中的适用人群和剂量说明服用感冒咳嗽药，家长勿让孩子服用一种以上的感冒咳嗽药，并且应使用测量器具仔细测定服用剂量，确保儿童服用的药品不会超过最大剂量。对于年龄较大的儿童来说，仍可使用咳嗽药和感冒药治疗。
　　以下成分不再被批准用于2岁以下儿童：
　　●抗组胺类药：溴苯那敏（brompheniramine）、氯苯那敏（chlorphenamine）和苯海拉明（diphenhydramine）；
　　●镇咳药：右美沙芬（dextromethorphan）和福尔可定（pholcodine）；
　　●祛痰药：愈创甘油醚（guaifenesin）和吐根（ipecacuanha）；
　　●减充血药：去氧肾上腺素（phenylephrine）、伪麻黄碱（pseudoephedrine）、麻黄碱（ephedrine）、羟甲唑啉（oxymetazoline）和赛洛唑啉（xylometazoline）。
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（MHRA网站）

　　　　　　　　　　　澳大利亚警告唑吡坦神经和精神不良反应

2007年11月27日，澳大利亚治疗产品局（TGA）发布唑吡坦（zolpidem）的安全性信息，信息称：2007年2月发布的澳大利亚药品不良反应公报再次向处方人员发出警告，强调服用唑吡坦可能导致神经和精神的不良反应，包括行为和精神状态的变化以及一些奇怪的反应（如梦游或入睡时做出奇怪或潜在危险的行为）。这些反应不仅出现在初次用药之时，在用药一段时期且表现正常后也会出现。
　　TGA针对上述反应，对含有唑吡坦的药品信息（the Product Information，PI）和消费者用药信息（Consumer Medicine Information，CMI）做出了重要修订。唑吡坦最新CMI增加了以下不良反应内容：
　　唑吡坦可能有如下偶见不良反应：
　　● 不可预见的行为异常，包括精神错乱、失眠加重、意识模糊、焦躁不安、出现幻觉或其他非正常行为；
　　● 梦游、入睡时驾车或其他不正常有潜在危险的行为，包括进食、打电话和性交，患者对这些行为的发生没有记忆。
　　TGA同时强调，服用药品时饮用酒精会增加上述行为发生风险。
　　从2007年12月31日开始，澳大利亚减少了唑吡坦包装的药量，所有在澳大利亚销售的唑吡坦每盒不得多于14片，此项措施旨在降低药品风险，减少潜在危险的发生。TGA建议医生和药剂师不要一次性开具一整盒或一盒以上唑吡坦。另外，TGA强调医护人员必须对患者在使用唑吡坦时的利益风险进行评估，如果考虑了唑吡坦的潜在风险并决定使用该药时，治疗应本着最短疗程和最小剂量的原则。
　　TGA将继续关注唑吡坦不良反应报告，并与专家咨询委员会、国际监管机构、医护人员、消费者以及澳大利亚的唑吡坦供应商对此药品的安全性进行监控。
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　        
（TGA网站）





硫酸特布他林雾化液

通用名：硫酸特布他林雾化液
商品名：博尼康尼
英文名：Terbutaline Sulphate Solution for Nebulization
规格：2ml：5mg
适应症：缓解支气管哮喘、慢性支气管炎、肺气肿及其它肺部疾病所合并的支气管痉挛。
用法用量：剂量应个体化。只能通过雾化器给药。成人及20Kg以上的儿童：一次5mg，可以每日给药3次；20Kg以下的儿童：每次2.5mg，每日最多可给药4次。
注意事项：严重的心血管疾病、未得到控制的甲状腺毒症、未经治疗的低血钾症及易患窄角性青光眼的患者应谨慎使用。

美敏伪麻溶液
通用名：美敏伪麻溶液
商品名：蕙菲宁
英文名：Pseudoephedrine Hydrochloride, Chlorpheniramine Maleate and Dextromethorphan Hydrobromide Solution
规格：每毫升含氢溴酸右美沙芬2mg，马来酸氯苯那敏0.4mg，盐酸伪麻黄碱6mg。
药理作用：盐酸伪麻黄碱为减轻鼻充血剂，能消除比、咽部黏膜充血、减轻鼻塞症状；氢溴酸右美沙芬为中枢性镇咳药，能直接作用于延脑咳嗽中枢抑制咳嗽反射，但无依赖性；马来酸氯苯那敏为抗组胺药，具有消除或减轻流泪、打喷嚏和流涕的作用。
适应症：适用于缓解普通感冒、流行性感冒及过敏引起的咳嗽、打喷嚏、流鼻涕、鼻塞、咽痛等症状。
用法用量：口服。12岁以上儿童及成人：一次10ml、一日3～４次，２４小时内不超过４次。１２岁以下儿童用量祥见说明书。
注意事项：心脏病、高血压、甲状腺疾病、糖尿病、前列腺肥大、青光眼、抑郁症、哮喘、肝功能不全、癫痫等患者及老年人应在医生指导下使用；痰多患者慎用；服药期间不得饮酒或含酒精的饮料。

果糖二磷酸钠口服溶液
通用名：果糖二磷酸钠口服溶液
英文名：Fructose Sodium Diphosphate Oral Solution
规格：10ml：1g（按C6H11O12P2Na3计）
药理作用：本品存在于人体内的细胞代谢物，能调节葡萄糖代谢中多种酶系的活性。外源性的果糖二磷酸钠，能通过激活磷酸果糖激酶和丙酮酸激酶的活性，使细胞内三磷酸腺苷和磷酸肌酸的浓度增加，促进钾离子内流，有益于缺血、缺氧状态下细胞的能量代谢和葡萄糖利用。从而可使缺血心肌减轻损伤。
适应症：用于改善冠心病的心绞痛、急性心肌梗死、心律失常和心力衰竭的心肌缺血以及病毒性心肌炎的辅助治疗。亦用于改善脑梗死、脑出血等引起的脑缺氧症状。
用法用量：口服。每次１～２g，每日２～３次。
注意事项：高磷酸盐血症和肾功能衰竭者禁用；对严重溃疡患者宜饭后服用；本品，宜单独使用，勿溶入其他药物，尤其忌溶于硷性溶液和钙盐中，如发现封口松动或出现药液浑浊现象时请勿服用。

学习了，谢谢。

药迅水平很高呀，感谢您的分享。

感谢分享！学习一下。

不错，但内容似乎有些少，如果发附件看的更加清晰一些。