《药品不良反应信息通报》（第30期）

药品不良反应信息通报（第30期）
警惕治疗乙型肝炎的核苷类抗病毒药替比夫定和拉米夫定的横纹肌溶解症

　　替比夫定和拉米夫定都是治疗乙型肝炎的核苷类抗病毒药，横纹肌溶解是替比夫定和拉米夫定已知的不良反应，虽然目前两个产品的产品说明书中均在药品不良反应项下明确了此类不良反应，但此类反应发现、诊断和治疗的及时性可能影响患者的预后，故国家药品不良反应监测中心近期对替比夫定和拉米夫定的药品不良反应监测数据进行了系统分析。
　　横纹肌溶解症是一类由于横纹肌破坏和崩解，导致肌酸激酶等肌细胞内的成分进入细胞外液及血循环，引起内环境紊乱和急性肾衰竭的疾病，常由药物引起，其表现有：肌痛，无力，肌酸激酶升高、血肌酐升高等。由于国家药品不良反应监测数据库中病例报告描述信息局限，能明确诊断为横纹肌溶解症的典型病例较少，故在对两个品种病例报告的分析评价中，除了对横纹肌溶解症进行了分析以外，对可能与横纹肌溶解相关的一些表现也进行了统计分析，如肌痛，这些症状可能与横纹肌溶解相关，也可能由其他原因引起，如周围神经炎。

　　一、替比夫定
　　替比夫定是一种合成的胸腺嘧啶核苷类似物，具有抑制乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸聚合酶的活性。主要用于有病毒复制证据以及有血清转氨酶（ALT或AST）持续升高或肝组织活动性病变证据的慢性乙型肝炎成人患者。2007年2月14日获得我国国家食品药品监督管理局的批准，商品名为素比伏，2007年4月在我国上市。目前该药已在90多个国家得到批准。替比夫定的产品剂型为片剂，规格600mg。
　　国家药品不良反应监测中心病例报告数据库中，替比夫定引起的肌肉骨骼系统损害较为突出，尤其是引起的横纹肌溶解值得关注。
　　（一）国家药品不良反应监测中心病例报告数据库情况
　　2004年1月1日至2010年4月30日，国家药品不良反应监测中心病例报告数据库共收到替比夫定相关病例报告329例，其中严重病例报告97例，严重病例报告70%来源于生产企业报告（其中10例来源于文献报道）。
　　严重不良反应/事件中，肌肉骨骼系统损害61例，约占63%，其中横纹肌溶解症7例，其他可能与横纹肌溶解相关的具体表现为肌酸磷酸激酶升高41例次、肌痛10例次、肌病7例次、无力4例次、肢体疼痛4例次、肾功能异常1例次、肌炎1例次。
　　严重不良反应/事件其他系统损害：中枢及外周神经系统损害表现为周围神经病变、局部麻木、头痛、感觉神经病、神经根损伤等；消化系统损害表现为：恶心、腹泻、肝功能异常等；其他系统损害表现为心肌损伤、心律失常、白细胞减少、低血钾等。
　　（二）WHO药品不良反应监测数据库情况
　　截至2010年4月30日，共检索到WHO药品不良反应监测数据库替比夫定不良反应事件病例报告127例次，不良反应表现也是以肌肉骨骼系统损害为主，与我国药品不良反应监测数据库基本一致。其中横纹肌溶解2例次，可能与横纹肌溶解相关的不良反应/事件表现31例次，其中肌酸磷酸激酶升高11例次、肌痛7例次、肌病7例次、关节痛1例次、肌无力1例次、肌炎1例次、关节炎1例次。
　　（三）典型病例
　　患者，男性，29岁。因“慢性乙型肝炎”于2008年9月16日开始服用替比夫定片，每日一次，每次一片（即600mg）。2009年8月29日，患者出现腿部疼痛，导致上楼困难，X射线检查显示无异常。2009年9月22日，患者出现下肢水肿伴少尿，实验室检查结果显示：肌酸磷酸激酶（CK）4490U/L、肌酐（Cr）277umol/L、尿酸（UA）712umol/L、血乳酸6.5mmol/L、尿蛋白2+，尿隐血3+，尿酸918 umol/L，诊断为横纹肌溶解症合并酸中毒。停止使用替比夫定片，并住院治疗。

　　二、拉米夫定
　　拉米夫定是一种核苷类似物，具有抗人体免疫缺陷病毒(HIV)和乙肝病毒(HBV)的活性。用于乙型肝炎病毒感染和与其它抗逆转录病毒联合使用治疗人类免疫缺陷病毒(HIV)感染。1999年在中国上市，目前有3个规格，商品名分别为贺普丁（100mg，用于伴有丙氨酸氨基转移酶升高和病毒活动复制的、肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎病人的治疗）、益平维[150mg、300mg，与其它抗逆转录病毒联合使用，用于治疗人类免疫缺陷病毒(HIV)感染的成人和儿童]。
　　（一）国家药品不良反应监测中心病例报告数据库情况
　　2004年1月1日至2010年4月30日，国家药品不良反应监测中心病例报告数据库共收到拉米夫定相关病例报告405例，其中严重病例33例。拉米夫定的病例报告中23%来源于药品生产企业。
　　拉米夫定病例报告的主要表现为：皮肤及附件损害：如皮疹、瘙痒、斑丘疹、剥脱性皮炎等；消化系统：如恶心、呕吐、腹泻、腹痛、谷丙转氨酶升高、肝功能异常、HBV-DNA升高、胃肠胀气、胃肠道反应等；肌肉骨骼系统：如肌肉疼痛、肌酸磷酸激酶升高、关节痛等；神经系统：如头晕、头痛、失眠等；血液系统：白细胞减少、血小板减少、贫血；如全身性损害：如无力、过敏样反应、发热等。
　　405份报告有关肌肉骨骼系统和代谢损害情况中，可能与横纹肌溶解相关的病例报告19例次，其中肌痛报告10例次，其次是关节痛5例次，肌酸激酶升高4例次（均高于正常值10倍）。
　　（二）WHO药品不良反应数据库情况
　　截至2010年4月30日，共检索到横纹肌溶解14例次，其他可能与横纹肌溶解相关的不良反应292例次，肌痛136例次、肌酸磷酸激酶升高88例次、肾功能异常53例次、骨痛15例次。
　　（三）典型病例
　　患者，男性，22岁，因慢性乙型肝炎于2005年12月开始服用拉米夫定100mg，日一次，治疗。约一年半后，随访肌酸磷酸激酶升高至750U/L，未予重视，继续服药。一年后再次复查示肌酸磷酸激酶3848U/L，遂停药。三月后复查肌酸激酶无下降，至2008年12月3日查肌酸磷酸激酶4565U/L，入院予以还原谷胱甘肽，复方甘草酸苷等保护肌细胞治疗，肌酸磷酸激酶下降至1154U/L。

　　三、相关建议
　　1、建议临床医师在选择用药时充分考虑患者病情及用药中可能存在的风险，权衡利弊，并将可能的用药风险告知患者，在患者持续用药的过程中要注意监测患者的肌酸磷酸激酶变化，以及肝、肾功能等化验指标，同时在治疗过程中一旦患者出现弥漫性肌肉疼痛、肌肉触痛、肌无力、关节痛等症状时，应考虑药物引起的肌肉骨骼系统损害，立即停药或采取相应的治疗措施。一旦出现严重横纹肌溶解症，可能会引起危及患者生命的代谢紊乱和急性肾功能衰竭，应立即采取积极的救治措施。
　　2、鉴于替比夫定、拉米夫定可引起严重的横纹肌溶解症，且为处方药，提醒患者必须在医师指导下严格按照说明书用药，用药后如出现不适，立即到医院就诊。
　　3、建议生产企业加强产品上市后安全性研究及不良反应的跟踪监测工作，并确保产品风险信息能及时传达给医务人员和患者。建议药品生产企业采取有效措施，最大程度避免严重药品不良反应的重复发生，保障公众的用药安全。

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国家食品药品监督管理局药品评价中心发布第三十期《药品不良反应信息通报》（2010年7月）


编者按：
药品不良反应信息通报制度是我国药品监督管理部门为保障公众用药安全而建立的一项制度。《药品不良反应信息通报》（以下简称《通报》）公开发布以来，对推动我国药品不良反应监测工作，保障广大人民群众用药安全起到了积极作用。
  本期通报的是抗乙肝治疗的核苷类似物替比夫定和拉米夫定的横纹肌溶解问题。近期替比夫定的横纹肌溶解问题受到媒体和公众的关注，横纹肌溶解是替比夫定和拉米夫定已知的不良反应，虽然目前两个产品的产品说明书中均在药品不良反应项下明确了此类不良反应，但鉴于此类反应发现、诊断和治疗的及时性可能影响患者的预后，为使医务人员、药品生产经营企业以及公众了解此情况，本期以专刊形式发布信息通报。
  本通报旨在提醒广大医务人员在选择用药时进行充分的效益/风险分析，告知患者可能存在的用药风险，在患者持续用药的过程中要注意监测患者的肌酸磷酸激酶变化，如发现异常，立即停药或采取相应的治疗措施；建议患者用药后，如出现不适，立即到医院就诊；相关生产企业加强产品上市后安全性研究及不良反应的跟踪监测工作，采取有效措施，最大程度避免严重药品不良反应的重复发生，保障公众的用药安全。
警惕治疗乙型肝炎的核苷类抗病毒药替比夫定
和拉米夫定的横纹肌溶解症
替比夫定和拉米夫定都是治疗乙型肝炎的核苷类抗病毒药，横纹肌溶解是替比夫定和拉米夫定已知的不良反应，虽然目前两个产品的产品说明书中均在药品不良反应项下明确了此类不良反应，但此类反应发现、诊断和治疗的及时性可能影响患者的预后，故国家药品不良反应监测中心近期对替比夫定和拉米夫定的药品不良反应监测数据进行了系统分析。
横纹肌溶解症是一类由于横纹肌破坏和崩解，导致肌酸激酶等肌细胞内的成分进入细胞外液及血循环，引起内环境紊乱和急性肾衰竭的疾病，常由药物引起，其表现有：肌痛，无力，肌酸激酶升高、血肌酐升高等。由于国家药品不良反应监测数据库中病例报告描述信息局限，能明确诊断为横纹肌溶解症的典型病例较少，故在对两个品种病例报告的分析评价中，除了对横纹肌溶解症进行了分析以外，对可能与横纹肌溶解相关的一些表现也进行了统计分析，如肌痛，这些症状可能与横纹肌溶解相关，也可能由其他原因引起，如周围神经炎。
一、替比夫定
替比夫定是一种合成的胸腺嘧啶核苷类似物，具有抑制乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸聚合酶的活性。主要用于有病毒复制证据以及有血清转氨酶（ALT或AST）持续升高或肝组织活动性病变证据的慢性乙型肝炎成人患者。2007年2月14日获得我国国家食品药品监督管理局的批准，商品名为素比伏，2007年4月在我国上市。目前该药已在90多个国家得到批准。替比夫定的产品剂型为片剂，规格600mg。国家药品不良反应监测中心病例报告数据库中，替比夫定引起的肌肉骨骼系统损害较为突出，尤其是引起的横纹肌溶解值得关注。

（一）国家药品不良反应监测中心病例报告数据库情况
2004年1月1日至2010年4月30日，国家药品不良反应监测中心病例报告数据库共收到替比夫定相关病例报告329例，其中严重病例报告97例，严重病例报告70%来源于生产企业报告（其中10例来源于文献报道）。
严重不良反应/事件中，肌肉骨骼系统损害61例，约占63%，其中横纹肌溶解症7例，其他可能与横纹肌溶解相关的具体表现为肌酸磷酸激酶升高41例次、肌痛10例次、肌病7例次、无力4例次、肢体疼痛4例次、肾功能异常1例次、肌炎1例次。
严重不良反应/事件其他系统损害：中枢及外周神经系统损害表现为周围神经病变、局部麻木、头痛、感觉神经病、神经根损伤等；消化系统损害表现为：恶心、腹泻、肝功能异常等；其他系统损害表现为心肌损伤、心律失常、白细胞减少、低血钾等。

（二）WHO药品不良反应监测数据库情况
  截至2010年4月30日，共检索到WHO药品不良反应监测数据库替比夫定不良反应事件病例报告127例次，不良反应表现也是以肌肉骨骼系统损害为主，与我国药品不良反应监测数据库基本一致。其中横纹肌溶解2例次，可能与横纹肌溶解相关的不良反应/事件表现29例次，其中肌酸磷酸激酶升高11例次、肌痛7例次、肌病7例次、关节痛1例次、肌无力1例次、肌炎1例次、关节炎1例次。（三）典型病例
患者，男性，29岁。因“慢性乙型肝炎”于2008年9月16日开始服用替比夫定片，每日一次，每次一片（即600mg）。2009年8月29日，患者出现腿部疼痛，导致上楼困难，X射线检查显示无异常。2009年9月22日，患者出现下肢水肿伴少尿，实验室检查结果显示：肌酸磷酸激酶（CK）4490U/L、肌酐（Cr）277umol/L、尿酸（UA）712umol/L、血乳酸6.5mmol/L、尿蛋白2+，尿隐血3+，尿酸918 umol/L，诊断为横纹肌溶解症合并酸中毒。停止使用替比夫定片，并住院治疗。
二、拉米夫定
拉米夫定是一种核苷类似物，具有抗人体免疫缺陷病毒(HIV)和乙肝病毒(HBV)的活性。用于乙型肝炎病毒感染和与其它抗逆转录病毒联合使用治疗人类免疫缺陷病毒(HIV)感染。1999年在中国上市，目前有3个规格，商品名分别为贺普丁（100mg，用于伴有丙氨酸氨基转移酶升高和病毒活动复制的、肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎病人的治疗）、益平维[150mg、300mg，与其它抗逆转录病毒联合使用，用于治疗人类免疫缺陷病毒(HIV)感染的成人和儿童]。

（一）国家药品不良反应监测中心病例报告数据库情况
2004年1月1日至2010年4月30日，国家药品不良反应监测中心病例报告数据库共收到拉米夫定相关病例报告405例，其中严重病例33例。拉米夫定的病例报告中23%来源于药品生产企业。
拉米夫定病例报告的主要表现为：皮肤及附件损害：如皮疹、瘙痒、斑丘疹、剥脱性皮炎等；消化系统：如恶心、呕吐、腹泻、腹痛、谷丙转氨酶升高、肝功能异常、HBV-DNA升高、胃肠胀气、胃肠道反应等；肌肉骨骼系统：如肌肉疼痛、肌酸磷酸激酶升高、关节痛等；神经系统：如头晕、头痛、失眠等；血液系统：白细胞减少、血小板减少、贫血；如全身性损害：如无力、过敏样反应、发热等。
405份报告有关肌肉骨骼系统和代谢损害情况中，可能与横纹肌溶解相关的病例报告19例次，其中肌痛报告10例次，其次是关节痛5例次，肌酸激酶升高4例次（均高于正常值10倍）。

（二）WHO药品不良反应数据库情况
截至2010年4月30日，共检索到横纹肌溶解14例次，其他可能与横纹肌溶解相关的不良反应292例次，肌痛136例次、肌酸磷酸激酶升高88例次、肾功能异常53例次、骨痛15例次。

（三）典型病例
患者，男性，22岁，因慢性乙型肝炎于2005年12月开始服用拉米夫定100mg，日一次，治疗。约一年半后，随访肌酸磷酸激酶升高至750U/L，未予重视，继续服药。一年后再次复查示肌酸磷酸激酶3848U/L，遂停药。三月后复查肌酸激酶无下降，至2008年12月3日查肌酸磷酸激酶4565U/L，入院予以还原谷胱甘肽，复方甘草酸苷等保护肌细胞治疗，肌酸磷酸激酶下降至1154U/L。
三、相关建议
1、建议临床医师在选择用药时充分考虑患者病情及用药中可能存在的风险，权衡利弊，并将可能的用药风险告知患者，在患者持续用药的过程中要注意监测患者的肌酸磷酸激酶变化，以及肝、肾功能等化验指标，同时在治疗过程中一旦患者出现弥漫性肌肉疼痛、肌肉触痛、肌无力、关节痛等症状时，应考虑药物引起的肌肉骨骼系统损害，立即停药或采取相应的治疗措施。一旦出现严重横纹肌溶解症，可能会引起危及患者生命的代谢紊乱和急性肾功能衰竭，应立即采取积极的救治措施。
2、鉴于替比夫定、拉米夫定可引起严重的横纹肌溶解症，且为处方药，提醒患者必须在医师指导下严格按照说明书用药，用药后如出现不适，立即到医院就诊。
3、建议生产企业加强产品上市后安全性研究及不良反应的跟踪监测工作，并确保产品风险信息能及时传达给医务人员和患者。建议药品生产企业采取有效措施，最大程度避免严重药品不良反应的重复发生，保障公众的用药安全。

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