利尿剂的合理应用

一、经典回放—利尿剂降压作用机制

利尿剂是根据其在肾小管的不同作用部位进行分类的。作用于远曲小管的一系列药物，尽管化学结构不同，由于有共同的药理效应和临床效应，被统称为噻嗪类利尿剂。
现在认为，噻嗪类利尿剂的降压作用机制并非单一的降低容量，而是分为四个方面：1. 降低容量负荷：通过利尿，噻嗪类利尿剂不仅可减低血浆容量，更重要的是降低细胞外液和可交换容量；2. 降低血管收缩反应性：利尿剂应用期间，外周血管阻力先升高，继而降低。有学者认为这种与交感活性降低相关的收缩反应降低与噻嗪类利尿剂长期降压作用有关；3. 下调AT1受体：血管紧张素II的临床有害作用几乎都经AT1受体介导，AT1受体数量和亲和力的下降对降压和保护的意义已毋庸置疑；4. 血管平滑肌钾通道的开放：研究认为噻嗪类利尿剂可抑制碳酸酐酶活性，从而使细胞内PH值升高，PH值的升高使钾通道激活，钾通道的部分开放不仅通过内外钾交换，使细胞膜电位超极化，同时部分关闭了电压依赖性钙通道，因此噻嗪类利尿剂长期降压作用与钙拮抗也有关。

二、历久弥新—利尿剂治疗高血压的循证医学证据

上世纪90年代以前，所有抗高血压药物循证医学证据主要来自于利尿剂。我们耳熟能详的“舒张压降低5~6mmHg，收缩压降低10~12mmHg能显著改善心血管事件远期预后”的结论就主要来源于以噻嗪类利尿剂为研究对象的大型临床试验。许多研究都证明，以噻嗪类为主的利尿剂治疗降低了脑卒中、冠心病以及心力衰竭的发生率。
上世纪90年代后的临床试验中，噻嗪类利尿剂的作用非但没有被埋没，反而得到了进一步证实。SHEP试验和ALLHAT试验是其中最主要的是两个试验。SHEP试验结果表明，以氯噻酮为治疗基础的治疗方案+交感抑制剂或β受体阻滞剂+血管扩张剂使老年单纯收缩性高血压患者脑卒中下降36%，冠心病事件下降25%，同时，2型糖尿病伴单纯收缩性高血压患者心肌梗死发生率下降36%。SHEP试验既确立了在老年单纯收缩性高血压治疗中降低收缩压的意义，又进一步树立了噻嗪类利尿剂降低血压的治疗地位。在后来的SHEP延展试验（SHEP-X）中，对病人随访的时间延长到14年，结果显示，尽管在后来的10年间，原来使用安慰剂的患者加用了有效的降压治疗，氯噻酮治疗组的死亡或非致死性心血管事件发生率（58%）仍显著低于对照组（79%）。
令人瞩目的是：尽管对糖代谢、脂代谢有一些影响，但噻嗪类利尿剂因其对心脑血管病的显著保护作用而功大于过。SHEP试验表明：使用氯噻酮治疗并未引起新发糖尿病发生率的升高，而主要是影响血糖水平，已患糖尿病患者的血糖从157 mg/dl升高至167mg/dl。SHEP-X试验14年的风险研究进一步发现，无糖尿病患者从氯噻酮治疗中的获益较少，而有糖尿病患者获益较大。这是由于糖尿病患者的心血管风险较大，发生心脑血管的事件几率较高，因而其从治疗中的获益也较大。
ALLHAT试验比较的是利尿剂氯噻酮和ACEI赖诺普利、CCB氨氯地平的疗效。出乎人们预料的是，试验结果显示三者降低冠心病死亡和非致死性心梗的作用并无差异，且该结果在除黑人以外的各种其他人群中均保持了良好的一致性。在ALLHAT试验中，最大的亮点是氯噻酮组患者心衰危险性远低于氨氯地平和赖诺普利组。这也证实了以往EWPHE、STOP、SHEP、Syst-Eur等试验中利尿剂降低心衰的结论。1998年的一项研究从机理上为噻嗪类利尿剂降低心衰发生率提供了良好的佐证：该试验发现，噻嗪类利尿剂可持续、有效地降低左房大小。而左房大小在无其他瓣膜病情况下反映左房压力；同时左房大小也是左心室舒张顺应性是否减退的指标。

三、与时俱进—利尿剂的合理应用

理想的利尿降压药物应具备：1.良好的降压效果；2.长效；3.低钾效应较小；4.长期治疗过程中，对代谢影响较小。在各种噻嗪类利尿剂中，吲达帕胺（纳催离缓释片）是目前能够单独用于高血压治疗的重要的利尿降压药物。纳催离独特的结构和作用机制决定了其长效、有效降压以及副作用少等特点，并同时兼具改善LVH及减少微量白蛋白尿的证据。此外有证据表明其与ACEI联合治疗可显著减少卒中发生率、死亡率（PROGRESS研究），因此，纳催离在高血压及心脑血管疾病预防与治疗机制中具有重要的意义。
纳催离具有独特的亲脂性微粒结构，使纳催离更易于与血管壁大量结合，促进PGI-1、PGE-2合成，扩张血管进而增强了降压效果。这使纳催离小剂量应用仍可达到有效降压的目的。实践证明，与氨氯地平5mg和依那普利20mg相比，纳催离1.5mg缓释片可同等降低收缩压、舒张压，而其有效成份均匀释放则保证了24小时长效降压作用。多项研究也证明，纳催离在用药30余小时后，患者血压仍低于基线值。小剂量应用也提高了纳催离的耐受性。通常认为噻嗪类利尿剂是RAAS系统激活剂，因而许多医生对于利尿剂长期应用对糖代谢的不良影响、低血钾和高尿酸风险存在顾虑。然而，利尿剂的不良反应是剂量依赖性的。小剂量吲达帕胺可使血压有效下降，但这种血压下降极少影响血浆容量，对肾小球滤过率影响也较小，对尿酸的排泄和产生的作用也不如大剂量那么明显，因此临床上很少出现高尿酸血症。同样，应用低剂量利尿剂使血钾降低幅度较低，血钾水平可保持在3.5mmol/L至5mmol/L之间。
与其他降压药物相比，纳催离的优势更体现在对其他脏器的保护作用上，而这种保护作用是独立于降压作用之外的。左室向心性肥厚患者5年发生事件的比例明显增高，因而早期干预左室肥厚具有非常重要的临床意义。LIVE研究比较了纳催离1.5mg和依那普利20mg减轻左室肥厚的不同程度。结果表明，尽管两组血压下降幅度相同，但48周时纳催离组左室厚度明显低于对照组依那普利。2003年欧洲心脏病学会（ESC）年会指出，在对左室肥厚的研究中，LIFE研究是为数不多的设计严格的研究，肯定了该研究结果的真实性、可*性和准确性。NESTOR研究是在伴有微量白蛋白尿和原发性高血压的2型糖尿病患者中对依那普利和纳催离进行比较的随机、双盲、平行、对照试验，结果表明：两种药物同等程度地降低微量白蛋白，纳催离组患者尿蛋白/肌酐比从治疗前的6.2mg/mmol下降至4.0mg/mmol，也验证了在长期治疗中纳催离缓释片能改善糖尿病微量白蛋白尿的排泄。
在降压治疗中，单药疗效往往是有限的，常常需要联合降压治疗，而临床上的利尿剂+ACEI组合具有非常重要的血液动力学改善机制。它从容量负荷、压力负荷的不同途径改善血液动力学，合理降压。PROGRESS研究发现，联合用药后的血压、事件发生率以及风险都较单药治疗有了进一步降低。

四、百家争鸣—专家讨论精选

——利尿剂对代谢的影响有多大?
刘国树等教授指出长期应用纳催离1.5mg很少发生严重低血钾。李新立等教授还指出低钾、高尿酸的原因在很大程度上与生活环境、生活方式以及患者本身状况有关，比如夏季出汗，液体丢失以及肾上腺皮质病变都可引起低钾。尿酸升高常与饮食结构不合理有关。因此不应过多地强调利尿剂的不良影响而忽略了最常见的饮食结构问题。张维忠、刘力生教授同意上述观点，并进一步指出，目前没有循证医学证据证明降低尿酸可降低心脑血管危险，有学者认为尿酸是无害的，甚至有清除氧自由基的作用。我们不应该谈虎色变，更不能因噎废食。
对于糖代谢的影响也有教授提出了不同意见，李新立教授认为，我国流行病学资料自然人群新发糖尿病的患病率很低，仅为5%~7%左右，不宜过份强调利尿剂在新发糖尿病发病中的影响。吴士尧教授提出，与其他利尿剂不同，纳催离具有扩血管作用，而扩血管作用可提高胰岛素的敏感性，这抵消了其利尿后使胰岛素的敏感性降低的作用。张维忠教授同时强调，利尿剂引发血糖升高需要较长的时间，而其对高血压尤其是心衰患者的保护作用却是迅速有效的。
——是否所有的利尿剂都一样？
吴士尧教授指出纳催离区别于其他利尿药物的特点：1、纳催离不是一个纯粹的利尿剂，它具有类似于CCB的作用，纳催离的作用机制中8/10是扩血管作用，2/10是利尿作用，因此它可单独用作降压；2、纳催离的代谢与其他噻嗪类利尿剂也有区别，噻嗪类利尿剂长期大量应用，对糖脂代谢及尿酸影响较明显，而纳催离的扩血管作用却能够使胰岛素的敏感性增加，从而抵消了其利尿、降低胰岛素敏感性的作用；3、纳催离抗重构作用：LIVE试验当中，纳催离对重构抑制作用优于ACEI，远远超过传统噻嗪类利尿剂。

五、利尿剂高血压治疗合理应用专家共识
通过讨论，与会专家对利尿剂在高血压治疗中的应用达到了一定的共识：
1.降压达标，利尿剂是不可缺少的药物。而目前利尿剂应用远远不够，特别是许多临床中常见的所谓“顽固性高血压”均未经利尿剂治疗。
2.利尿剂在心衰治疗中的作用不可取代，其降低心血管事件，特别是预防心衰、逆转左室肥厚以及降低左房压的作用已成为利尿剂治疗中的新亮点。
3.在联合用药时利尿剂的地位不容忽视。小剂量联合用药不仅可发挥其降压保护作用，而且可将不良反应降低到最低。
4.理性对待副作用。根据患者情况评估利尿剂在高血压治疗中的利弊，在治疗中积极监测并控制高血糖、低血钾及高尿酸等情况的发生。

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