突然「光环满满」的西维来司他钠其实是「大器晚成」

「获批神速」、「国内首个」、「新冠新贵」等光环突然围绕到了近期获批新冠肺炎临床试验药物的西维来司他钠。西维来司他钠犹如一匹黑马一般出现在大家的视野，但大家对西维来司他钠的认知度似乎并不如其热度高，那么，突然「蹿红」的西维来司他钠到底是昙花一现，还是新冠肺炎治疗药物的真正潜力股。没有了解就没有发言权，今天让我们一起走近有点陌生的西维来司他钠。


西维来司他钠是新成员，也带着新使命

◆ 时间紧！27 天「神速」获批

2020 年 3 月 11 日, 注射用西维来司他钠通过应急审评通道，正式获得药物注册批件（批件号：2020S00126）。而从递交申请到正式获得批准，审批时间由原来的至少 18 个月压缩到 27 天，被业界称为「神速的 27 天」。同时，西维来司他钠也成为了国内目前仅批准的 5 个开展新冠病毒肺炎疫情相关疾病临床试验药物之一。分秒必争的快节奏背后，是急需西维来司他钠担起一项重任。

◆ 任务重！急性呼吸窘迫综合征 (ARDS）为其获批适应症之一

此次西维来司他钠在国内上市获批的适应症为治疗伴有全身性炎症反应综合征（SIRS）的急性肺损伤 (ALI）和急性呼吸窘迫综合征 (ARDS）。看似与新冠肺炎的治疗并不完全匹配，其实不然。近期发表在《柳叶刀》的一项研究[1]显示，湖北武汉首批入院患者中，ARDS 是其最常见的致死性并发症，发生率约为 29%[1]。同时，钟南山院士[2] 等人进行的一项纳入 3470 名患者的回顾性分析发现，新冠肺炎患者常见并发症中，ARDS 发生率高达 8.9%。如何缓解甚至阻断新冠肺炎导致的 ARDS 已成为新冠肺炎治疗中的难题之一。

事实上，西维来司他钠并非第一次作为治疗急性呼吸重症的药物出现在国内，18 年前，他也曾肩负着重任走进中国。

旧景重现，其实是老药新知

◆ 2003 年，因 SARS 疫情进入临床研究

2003 年 SARS 疫情流行期间，基于早期治疗 SARS 病毒引起的 ALI 等肺部损伤的理念，西维来司他钠也曾作为 SARS 的候选药物之一，并获得原国家食品药品监督局（CFDA）批准，成为国家启动快速审批通道后首个进入临床试验的 SARS 治疗药物。相似的获批历程，均与 SARS 和新冠肺炎期间患者出现的肺部损伤有关。一项回顾性研究显示，71 例 SARS 患者中有 37 例出现 ALI，其中 21 例发展为 ARDS，7 例死亡患者均伴有 ARDS[3]。

首次担负重任的西维来司他钠在当时其实还属于新起之秀，因其 2002 才首次在日本获得生产许可，成为全球首个用于治疗伴有 SIRS 的 ALI 的药物。如果说西维来司他钠第一次的亮相运气成分更多些，那么这次则是其蛰伏数年的再次突破。

◆ 两次都能受命于危急时刻，离不开其多年坚持研究

在新冠疫情爆发之前，西维来司他钠曾在 2004 年获得临床批件，2005 年启动临床实验，2014 年完成临床试验，2015 年因临床自查政策主动撤回上市申请，2017 年重新启动，2019 再次完成临床试验。长期的研究积淀，为西维来司他钠在 ARDS 的治疗提供了充分的临床证据。

多项研究证实西维来司他钠在 ARDS 治疗中具有重要作用

◆ 西维来司他钠选择性抑制 NE，可有效阻断 ARDS 进程

中性粒细胞弹性蛋白酶（NE）是一种蛋白分解酶，从聚集到肺部的中性粒细胞中游离出来，能分解肺结缔组织，使肺血管通透性增强，诱发 ALI/ARDS；还能促进中性粒细胞趋化因子的产生，加重炎症反应，是与全身性炎症反应综合征的 ALI/ARDS 相关的重要损伤因子[4]。西维来司他钠作为 NE 竞争性抑制剂，能选择性地抑制中性粒细胞释放 NE，降低肺血管的通透性及抑制促炎因子的产生[5-7]，从而防止出现肺部中性粒细胞浸润性炎症和肺出血，改善由中性粒细胞诱发的 ALI/ARDS。

研究发现，危重型新冠肺炎患者中，67% 合并有 ARDS。与幸存患者相比，死亡患者出现 ARDS 的比例更高（81%vs45%），提示合并 ARDS 的新冠肺炎患者的死亡风险更大[8]。

◆ 动物实验中表现突出，有效改善 ALI

在动物模型研究中，无论是内毒素、脂多糖还是其他因素刺激引起的 ALI，经过西维来司他钠处理后，肺部组织湿/干重比、肺水肿、肺泡内细胞数量、类弹性蛋白酶活性、炎症因子、中性粒细胞计数、中性粒细胞百分比、白蛋白浓度以及肺血管通透性等基础 ALI 试验指标几乎均有所改善[9-11]。ALI 与 ARDS 同属一个病理生理过程，但两者程度不同，ALI 是 ARDS 的轻症表现，ARDS 是 ALI 病程严重发展的结果。因此，改善 ALI 可预防其发展为 ARDS，防止病情加重。

◆ 临床数据证明可有效治疗 ARDS：机械通气时间缩短，减少重症率、降低死亡率

早期日本进行的 III 期随机临床试验[12] 显示，相较于低剂量组，接受高剂量西维来司他治疗的 ARDS 患者中，病情得到中度或明显改善的比例更高（71.7% vs 55.6%），机械通气时间（11d vs 19d）和 ICU 留置时间（16.5d vs 29d）更短。2017 年发布的一项回顾性研究，纳入了 4000 余名 ARDS 患者，该研究[13]发现，接受西维来司他钠治疗组的患者在 30、60、90 天的时候，实际死亡率较未接受西维来司他钠治疗组分别低 7.0%、9.1% 和 8.9%。同样在一项多中心临床试验[14]中，研究数据也明确表明西维来司他钠可有效改善 ALI/ARDS 患者的呼吸功能，相较于常规治疗组，西维来司他钠组的机械通气时间平均缩短了 3.5 天。与此同时，相关的 Meta 分析[15,16]指出接受西维来司他钠治疗患者的氧合指数也有提高的趋势。


现今各种光环加身的西维来司他钠有过高光时刻，也经历了多年沉寂，真正使其「大器晚成」的正是其在 ARDS 等疾病领域中的应用价值。目前全球抗疫形式仍十分严峻，新冠肺炎并发 ARDS 患者的治疗也是一场硬仗，希望已获批进入临床试验阶段的西维来司他钠可以带来好消息。

参考文献
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[4] 注射用西维来司他钠说明书.
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图片来源：站酷海洛plus

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