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瘙痒症是一种无明显原发性皮肤损害而以瘙痒为主要症状的皮肤病,通常将持续超过6周的瘙痒定为慢性瘙痒。瘙痒症易反复发作,可发于秋末冬季,因寒冷干燥诱发;或发于夏季,常因潮湿多汗诱发。临床表现有皮肤阵发性瘙痒,痒无定处或局限于身体某些部位,以阴部、肛门周围、头皮、小腿较为常见;无原发皮损,反复搔抓可见抓痕、血痂、色素沉着和苔藓样变等继发皮损,甚至继发感染引起毛囊炎、疖、淋巴结炎等。
瘙痒症根据起源、发病机制和皮损表现,可分为皮肤源性瘙痒、系统性瘙痒、神经源性瘙痒、精神障碍性瘙痒、混合性瘙痒及其他类型瘙痒。此外,全身性瘙痒症包括老年性瘙痒症、冬季瘙痒症、夏季瘙痒症等;局限性瘙痒包括肛门瘙痒症、阴囊瘙痒症、女阴瘙痒症等。
瘙痒症治疗药物包括抗组胺药物、糖皮质激素与甘草酸类制剂、降胆酸类药物、免疫抑制剂、抗抑郁药物与抗癫痫药物、阿片μ受体拮抗剂与阿片κ受体激动剂、白三烯受体拮抗剂、类肝素制剂、5-羟色胺受体拮抗剂、维生素C、葡萄糖酸钙等。
一、抗组胺药物
1. 药物类别及作用
第一代药物为镇静性抗组胺药物,包括氯苯那敏、酮替芬、多塞平等;第二代药物包括西替利嗪、氯雷他定等,第二代新型药物包括左西替利嗪、地氯雷他定、枸地氯雷他定、非索非那定等。抗组胺药物可止痒抗炎,用于荨麻疹、肥大细胞增生症及特应性皮炎等皮肤疾患引起的皮肤瘙痒,对胆汁淤积性瘙痒和肾性瘙痒无效。
第二代新型抗组胺药物有广泛的抗炎作用,对多种慢性炎症性瘙痒有效。此外,酮替芬有抗组胺和稳定肥大细胞膜的双重作用,可用于单纯慢性肾病(CKD)相关的瘙痒;多塞平(乳膏)有抗组胺与抗抑郁、抗焦虑、镇静的多重作用,特别适于需口服镇静类抗组胺药物或抗抑郁类药物的瘙痒者。
一种抗组胺药物疗效不显著或无效时,可考虑二联或三联用药,原则上联合用药时选用不同种类抗组胺药物(如哌啶类和哌嗪类)联用。
2. 药物不良反应:
➤ 中枢抑制效应:如嗜睡、困倦、幻觉、警觉性下降、烦躁不安、紧张、焦虑、失眠、头晕、缺乏协调和颤抖等,并可减少快速动眼期睡眠,可能致学习能力下降。第一代药物常见,第二代及第二代新型抗组胺药物有轻度中枢抑制作用。
➤ 抗胆碱能效应:可致口干、眼干、便秘、勃起功能障碍及排尿困难等,也会影响神经元或神经-肌肉接头的传导而致神经功能一过性紊乱和注意力不集中等。第一代药物较常见。
➤ 潜在的心脏毒性风险:可能是因对心脏的K+通道产生阻碍而影响心肌的复极化过程。可致Q-T间期延长、窦性心动过缓、室性心动过速、室上性心动过速、心房纤颤等。
➤ 头昏、体位性低血压:抑制肾上腺素受体引起的。
➤ 体重增加:如阿司咪唑、氯雷他定、特非那定、西替利嗪等。因抑制幽门部的H1受体而致胃排空时间缩短,使食量增多致体重增加。
➤ 其他:血管性水肿、支气管痉挛、光敏感、瘙痒、荨麻疹、惊厥、感觉异常、肌痛、关节痛、水肿、易激惹、面部潮红、腹泻、散瞳、吐字不清、癫痫发作、情绪紊乱、转氨酶升高和肝炎等。
3. 药物使用注意事项
(1)抗组胺药物可能会影响皮试结果如青霉素皮试。皮试前需停用全身用第一代抗组胺药(苯海拉明)至少72h;第二代抗组胺药西替利嗪、氯雷他定至少1周;停用鼻腔喷雾剂至少72h。
(2)药物相互作用:
➤ 对中枢有抑制作用药物:镇静催眠抗惊厥药(如地西泮)、抗精神失常药(如氯丙嗪)等。避免同用,可能会引起头昏、全身乏力、运动失调、视力模糊、复视等中枢神经过度抑制症状。
➤ 抗胆碱作用药物:抗胆碱类(如阿托品)、三环类抗抑郁药(如阿米替林)等。避免同用,可出现口渴、便秘、排尿困难、心动过缓、青光眼症状加重、记忆功能障碍等。
➤ 抑制肝药酶药物:大环内酯类、喹诺酮类、抗真菌药、西咪替丁等。同时使用会升高抗组胺药的血药浓度而增加其潜在的副作用。
(3)高空作业者、驾驶员、机械操作人员禁用或慎用;青光眼者禁用苯海拉明、氯苯那敏等;前列腺肥大、幽门梗阻者慎用赛庚啶、苯海拉明等;癫痫者禁用氯苯那敏等;甲亢者、高血压者慎用氯苯那敏等。
二、糖皮质激素与甘草酸类制剂
1. 糖皮质激素
(1)药物类别及作用
糖皮质激素类药物包括泼尼松、氢化可的松、甲基强的松龙、地塞米松等,或外用药物如丁酸氯倍他松乳膏、丁酸氢化可的松乳膏、糠酸莫米松乳膏、地奈德乳膏、卤米松乳膏、丙酸倍他米松乳膏等。该类药物有抗炎、抗过敏作用,临床可用于炎症性皮肤病等引起的瘙痒,对症状严重者(如泛发性皮疹、红皮病型等)及对抗组胺药物治疗抵抗者,起效快,可迅速控制症状。
(2)药物不良反应:
➤ 消化道反应:可刺激胃酸分泌而致胃、十二指肠溃疡,甚至消化道出血等。必要时加用胃酸分泌抑制剂或胃黏膜保护剂,尽量避免与非甾体类抗炎药物(NSAIDs)同用。
➤ 内分泌系统:长期大剂量使用可能引起骨量减少、骨质疏松甚至骨坏死,可适当补充维生素D、钙制剂来预防骨质疏松,必要时加用抗骨质疏松药物。
➤ 营养物质代谢紊乱:糖皮质激素面容,表现为向心性肥胖、满月面、水牛背、皮肤痤疮等;抑制蛋白质的合成使伤口愈合减慢;长期使用引起类固醇性糖尿病(或已有糖尿病加重)、肌病等。
➤ 精神神经症状:可提高中枢兴奋性,引起失眠、激动甚至精神错乱,也可诱发癫痫发作。
➤ 水盐代谢紊乱:因水、钠潴留而致浮肿,保钠排钾作用引起低血钾、高血压等。
➤ 免疫系统:可抑制免疫致机体抵抗力下降,易诱发或加重感染,致病毒清除延迟等。
➤ 撤药综合征:长期服用糖皮质激素后,停药或减量时,可致乏力、困倦、纳差、全身不适等。停药或减量太快,甚至可能引起原有疾病加剧恶化。
➤ 其他:医源性库欣综合征、充血性心力衰竭和动脉粥样硬化、血栓形成、高脂血症、激素性青光眼、激素性白内障,长期外用糖皮质激素可出现局部皮肤萎缩变薄、毛细血管扩张、色素沉着、继发感染等;面部长期外用时,可出现口周皮炎、酒渣鼻样皮损等。
(3)药物使用注意事项:
➤ 不能骤然停药、随意加减剂量或更改服药次数,突然停药可致停药综合征,如疲乏无力、发热、肌痛、关节痛、肌强直、情绪低落、甚至休克等。
➤ 慎用于重症肌无力、糖尿病、充血性心衰、胃溃疡、胃炎或食管炎、高血压、甲减、骨质疏松、眼部单纯疱疹、青光眼、憩室炎、情绪不稳定和有精神病倾向、癫痫、肝功能损害、高脂蛋白血症、肾功能损害或结石、结核病者等。
➤ 禁用于严重的精神病史、活动性溃疡、十二指肠溃疡、新近胃肠吻合术后、较重的骨质疏松、糖尿病、高血压,抗微生物治疗未能控制的病毒、细菌、真菌感染者等。
➤ 漏服后的处理:隔日服用1次药物,若当日忘记服药或在次日发现漏服药物时,应立即补服,以后的服药时间按照补服的时间顺延;每日服用1次药物,若当日错过了服药的时间应立即补服,若次日发现漏服时不必补服,继续按照正常服药方法顺延即可;每日服用2次或3次药物,发现漏服时应立即按量补服,若在此次服药时发现了前一次的药漏服,此次的服药量应加倍,以后仍应按原规定的时间和剂量服药。
2. 甘草酸类制剂
甘草酸类制剂如复方甘草酸苷,有类似糖皮质激素的非特异性抗炎、抗过敏作用,临床可用于各类湿疹皮炎、无禁忌证皮肤瘙痒者等。
药物使用注意事项:
➤ 肾上腺皮质激素样反应:是甘草酸类制剂最常见的不良反应。主要表现为水、钠潴留或低钾血症、高血压、假性醛固酮增多症等。水、钠潴留表现为下肢和全身浮肿,甚至诱发腹水等;低钾血症多因长期用药所致,主要表现为嗜睡、乏力、神情萎靡、四肢麻痹、抬举困难等,严重时可引起低血钾性横纹肌溶解,致肾功能衰竭;血压升高主要表现为头晕、恶心、呕吐等;假性醛固酮增多症主要表现为倦怠、肌力下降、心悸、腹胀、水肿、头痛、眩晕、心源性喘息、血压升高、血钾明显降低,严重可致心功能不全、心力衰竭、诱发肝昏迷等。
➤ 消化系统反应:最常见主要有恶心、腹泻、呕吐等,其中腹泻较为多见,多在1-3天内发生。
➤ 过敏反应:主要表现为皮肤过敏反应、发热,严重可致过敏性休克,多发生于注射制剂。发生机制可能与患者的特异体质和甘草酸类制剂的抗原性相关。
➤ 生殖系统反应:可引起男性阳萎,睾丸、阴茎萎缩,可能与甘草酸类制剂有雌激素样作用有关。
➤ 神经、精神系统反应:甘草酸类制剂的糖皮质激素样作用对中枢有兴奋作用,临床表现为兴奋、无故发笑,但无幻听、幻视、妄想及思维障碍。个别可诱发精神病,有癫痫病史的儿童易诱发癫痫。
➤ 内分泌样反应:可引起内分泌功能紊乱、失调,主要表现为泌乳、血糖升高等。
➤ 其他:可诱发肝性腹水及肝昏迷,还有视乳头水肿、双侧腮腺肿大长期大剂量服用还可引起心动过速、持续性呃逆、黑毛舌等。
三、降胆酸类药物
如熊去氧胆酸(UDCA)、S-腺苷蛋氨酸(SAMe)、考来烯胺等,可降低胆汁酸水平,而减轻瘙痒,其中SAMe还有情绪调节作用,可影响多巴胺、去甲肾上腺素及5-羟色胺的代谢,增加神经递质的合成,以缓解情感障碍。临床可用于肝病和胆汁淤积性瘙痒。
药物使用注意事项:
UDCA不良反应有体重增加、头发稀疏、腹泻和肠胃胀气等,停药后可出现反跳情况;SAMe不良反应有恶心、腹痛、腹泻、过敏反应、焦虑、喉头水肿等;考来烯胺有异味,不良反应有胃肠道不适、便秘、腹胀、腹泻、厌食症等,长期用药可加重脂肪泻,致脂溶性维生素缺乏。与其他药物的服用时间需间隔4h。
四、免疫抑制剂
如环孢素、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤等,可用于炎症性皮肤病引起的瘙痒。其中环孢素可用于特应性皮炎(AD)和结节性痒疹引起的慢性瘙痒(CP),其能有降低外周神经末梢兴奋性的作用,也可用于非炎症性瘙痒如慢性肾病相关的瘙痒等。外用钙调磷酸酶抑制剂如他克莫司软膏、吡美莫司乳膏,能选择性抑制T淋巴细胞,有较强的抗炎作用,能有效地抑制皮肤神经纤维生长和搔抓,且有皮肤屏障修复功能,临床可用于炎症性皮肤病如脂溢性皮炎、特应性皮炎、银屑病及抵抗性的肛门外生殖器瘙痒等。
药物使用注意事项:
主要不良反应是免疫抑制,包括白细胞减少及肝肾功能损害等。外用钙调磷酸酶抑制剂最常见的不良反应为短暂的烧灼感和红斑。
五、抗抑郁药物与抗癫痫药物
抗抑郁药物如三环类多塞平、四环类米氮平与SSRI帕罗西汀、氟伏沙明、舍曲林、氟西汀等,通过作用于5-羟色胺和组胺发挥抗瘙痒作用,临床可用于精神性瘙痒、寄生虫妄想症及其他原因不明的瘙痒。帕罗西汀或氟伏沙明用于重度、慢性皮肤瘙痒如特应性皮炎、系统性淋巴瘤和实体癌所致的瘙痒;舍曲林用于胆汁淤积性肝病相关瘙痒。
抗癫痫药物如加巴喷丁、普瑞巴林,常用于带状疱疹后遗神经痛、伴有疼痛和瘙痒的神经病、肱桡肌瘙痒症、慢性肾病相关性瘙痒症和不明原因的瘙痒症。
药物使用注意事项:
三环类抗抑郁药物不良反应有过度镇静和心脏毒性(窦性心动过速、直立性低血压、心室异位搏动增加、心肌缺血甚至心源性猝死),可能导致或加重认知功能障碍和步态异常,避免用于缺血性心脏病或心源性猝死风险者,青光眼、尿潴留、自杀等高风险者慎用。四环类抗抑郁药物米氮平可加重酒精对中枢的抑制作用,用药期间禁止饮酒。
抗癫痫药物常见的不良反应为剂量依赖的头晕和嗜睡,普瑞巴林还见外周水肿、体重增加、虚弱、头痛、口干、注意集中困难等。
六、阿片μ受体拮抗剂与阿片κ受体激动剂
脊髓背角突触后细胞膜上的阿片μ受体和阿片κ受体相互作用共同调节瘙痒的发生,阿片μ受体激活后促进瘙痒形成,阿片κ受体激活可抑制瘙痒,因而阿片μ受体拮抗剂或阿片κ受体激动剂可有效抑制瘙痒。
阿片μ受体拮抗剂如纳美芬、纳洛酮、纳曲酮,阿片κ受体激动剂如纳呋拉啡,临床可用于慢性荨麻疹、特应性皮炎、胆汁淤积性瘙痒和慢性肾病相关的顽固性瘙痒,纳呋拉啡在日本用于尿毒症者的瘙痒。
药物使用注意事项:
不良反应为恶心、呕吐、困倦、血压升高或降低、心动过速、轻度疼痛、肝损害及皮疹等,使用时需慎重,建议从小剂量开始用药,再逐渐增加剂量。纳曲酮有肝毒性,需监测肝功能,其代谢产物可在失代偿性肝病者体内积聚,使用需谨慎。
七、其他
如白三烯受体拮抗剂、类肝素制剂、5-羟色胺受体拮抗剂、维生素C、葡萄糖酸钙等。