重症监护中的抗癫痫药物：最新进展

要点
癫痫持续状态的诊断和治疗的延迟与结果恶化相关。
早期连续脑电图是确定紧急治疗后癫痫持续状态是否持续的主要诊断方法。
多种新型的抗癫痫药物在肠内和肠外制剂中都显示出了对难治性和超难治性癫痫持续状态的治疗希望。为了更好地评估这些新药物，应该进行设计合理、样本量充足的临床试验。
癫痫持续状态的治疗可能会延长，需要数周的麻醉药和多次戒断的尝试。
翻译/总结：魏燕力 校对：席绍松
摘要
文章目的：
癫痫发作和癫痫持续状态在危重症患者中是非常常见的诊断，并与显著的发病率和死亡率相关。在这种情况下，有大量关于抗癫痫药物效用的研究，但指导这些患者选择药物的随机对照试验有限。本综述回顾了当前癫痫持续状态的指导原则和治疗策略，并提供了危重症环境中最新的抗癫痫药物。
最新进展：
发作时间是癫痫持续状态对大脑的主要影响因素，治疗的延迟与不良结局相对应。在卫生系统内建立标准化的治疗方案，包括院前治疗，可能会改善结果。一旦确诊难治性癫痫持续状态，使用静脉麻醉药进行连续的深度镇静应该是有效的。在高度难治的病例中，应考虑采用新方法，最近的数据表明，多种最近批准的抗癫痫药物，适当的治疗选择，以及布雷沙洛酮上调突触外氨基丁酸通道的新方法。
总结：
尽管对于重症患者的癫痫发作和癫痫持续状态有许多新的治疗方法，但最重要的预后指标可能是快速的诊断和治疗。一旦癫痫持续状态变得难治，可以在这些患者的治疗中考虑联合多种新的和成熟的药物，因此通常需要采取多种药物治疗。
前言
抗癫痫药物在重症监护中的使用在过去十年中经历了转变，预防性药物的使用和癫痫持续状态的终止治疗也发生了重要变化。在这篇综述中，我们将通过重点回顾最近的神经学文献，为重症患者提供重要新信息的简要和重点更新。
癫痫发作和癫痫持续状态是危重症患者最常见的两种诊断，约占入院患者的5-15%，另外，在这些病房接受脑电图监测的患者中，多达34%的患者有癫痫发作和癫痫持续状态。这些诊断具有很高的死亡率和发病率。迅速治疗和终止这些癫痫发作对于预防急性脑损伤患者继发性脑损伤和改善患者预后非常重要。我们将专注于癫痫持续状态治疗的最新进展，然后将重点放在预防和治疗癫痫的新药物上。
癫痫持续状态的最新治疗
癫痫持续状态的治疗中有几个重要的教训值得重症患者了解。首先，最近的几项研究表明，癫痫持续状态的治疗常常因为缺乏认识和缺乏适当的首次治疗而延迟。这种延迟对应的是由于治疗延迟而不是疾病过程导致的恶化结果。延迟可以通过创建标准化治疗方案来缓解，该方案以尽早使用适当剂量的癫痫终止药物为特征。
其次，在癫痫持续状态的最早阶段，快速使用劳拉西泮静脉注射或使用咪达唑仑肌肉注射似乎是非常有益的。RAMPART（到达治疗前的快速抗惊厥药治疗）研究报告说，肌注咪达唑仑能更快地控制癫痫发作，比静脉注射劳拉西泮更容易控制，对复苏不足的癫痫持续状态患者耐受性良好。
第三，早期连续脑电图（EEG）的使用是治疗癫痫持续状态的重要特征，并且是确定难治性癫痫持续状态的主要诊断方法。
第四，如果癫痫持续状态是难治性的，现在有几项研究表明，使用咪达唑仑，戊巴比妥，氯胺酮或丙泊酚持续深层镇静可有效控制癫痫持续状态。
第五，治疗癫痫持续状态的新颖方法，包括使用化合物来上调突触外的g-氨基丁酸（GABA）通道，已显示出早期的前景，例如布雷沙洛酮。
第六，建议使用连续的脑电图监测来滴定癫痫抑制疗法，并采用公认的脑电图靶标，例如最常用的猝发抑制或癫痫发作抑制。
第七，使用难治性癫痫持续状态治疗时，应预见低血压，免疫抑制和呼吸抑制的常见副作用。第八，以生酮饮食诱导的高酮血症和轻度低血糖症形式的治疗性代谢疗法已成为儿童和成人难治性癫痫持续状态的一种潜在治疗选择。最后，难治性癫痫持续状态的治疗时间可能很长，通常需要数周的重症监护和反复终止治疗。读者可能会发现一套全面的指导方针是有用的。
几十年来，许多用于治疗和预防癫痫发作的药物一直保持不变。但是，事实表明，新药可有效预防癫痫发作，且副作用和药物相互作用较少。本综述的目的是对重症医学家的医药目录中可更用于这些目的的药物进行更新。表1汇总了紧急癫痫终止，难治性癫痫持续状态和二级预防/控制药物的治疗方法。尽管总结使用的药物符合标准的医学惯例，但以下药物并没有被美国食品药品监督管理局（FDA）明确标记为用于治疗癫痫持续状态：布瓦西坦，氯巴占，拉考沙胺片，左乙拉西坦，氯胺酮，吡仑帕奈，托吡酯，丙戊酸钠。布雷沙洛酮目前正在接受FDA初步批准，用于治疗产后抑郁症。在癫痫持续状态的治疗中使用是说明书外的。

新型抗癫痫药物
布瓦西坦
布瓦西坦（BRV）是一种外螺旋体型分子，通过靶向突触小泡2A膜蛋白（SV2A），以与左乙拉西坦（LEV）类似的方式起作用。BRV比LEV更具选择性，对目标具有更高的亲和力。尽管这个靶标是众所周知的，但SV2A的确切作用以及BRV和LEV与分子结合的下游后果仍然未知。除了具有更高的亲和力以外，BRV还具有更高的亲脂性，并且在动物模型中已证明其比LEV能够更快地穿透血脑屏障。另外，BRV具有快速的口服吸收作用，服药后0.52h达到峰值血清浓度。在最近的单中心回顾性研究中，静脉内BRV给药超过15分钟，并成功终止了7例患者中的4例癫痫持续状态，所有这些患者均处于癫痫持续状态的早期阶段。在这项研究中没有发现不良的心肺事件，在治疗方案中加入BRV后其他抗癫痫药物的水平没有变化。在一个单独的多中心病例系列中，在11例癫痫持续状态患者中，有27％注意到BRV治疗反应。鉴于其迅速分布，良好的副作用以及静脉和口服制剂的可用性，BRV值得在神经重症监护环境中进行进一步的研究。
氯巴占
尽管氯巴占直到2011年才在美国获得批准，但与氯硝安定相比，它的疗效相似且镇静作用降低，因此自1990年代起在欧洲使用。尽管氯巴占被认为是苯二氮卓类药物的一部分，但其基本结构略有不同，对GABAA受体的a1亚基的亲和力降低，对α2亚基的亲和力提高。动物模型表明它可能在GABA缺乏的组织中更有效，这表明它在癫痫持续状态中的效用可能增加。与本综述中讨论的其他新药相似，尚无随机对照研究检查癫痫持续状态中使用氯巴占的情况。有几项回顾性研究，病例报告和病例系列研究，发现在使用氯巴占方面取得了不同程度的成功。这些报告受到样本量，患者异质性以及氯巴占的时机和剂量异质性的限制。他们确实建议对氯巴占在癫痫持续状态中应有良好的耐受性，并且可以将其视为难治性癫痫持续状态的附加药物。应使用前瞻性数据和随机对照试验来进一步阐明其效用并优化用法，使用时间和剂量。
拉考沙胺
拉考沙胺最初于2008年被FDA批准为部分发作性癫痫的辅助疗法。它利用了一种新的作用机制，通过增强钠通道的缓慢失活和折叠反应介质蛋白2。由于其相对良好的安全性，与其他药物的相互作用极小以及在静脉制剂中的可获得性，已被广泛采用。在神经重症监护病房中，它已被用于开颅手术，蛛网膜下腔出血（SAH）和颅脑外伤后的癫痫预防，用于治疗惊厥性和非惊厥性癫痫，并作为癫痫持续状态的辅助治疗。在最近的一项先导研究中，拉考沙胺与丙戊酸钠比较了对劳拉西泮耐药的癫痫持续状态的治疗。在这项研究中，与丙戊酸钠相比，它具有相同的疗效和良好的耐受性；但是，它不能确定非劣效性。在另一项小型随机研究中，发现在重症患者的非惊厥性癫痫发作治疗中，其有效性和安全性与去磷酸丁脲相似。其他回顾性和观察性研究发现，它在开颅手术后预防癫痫发作以及治疗癫痫持续状态方面具有良好的耐受性和相对较好的疗效。但是，没有随机对照的研究试图证实这些发现。此外，还有动物数据表明拉考酰胺可起到神经保护作用，它通过调节CRMP在癫痫持续状态和颅脑外伤中的作用，可能会减少癫痫发生。鉴于这些令人鼓舞的发现，在随机，可控的环境中进一步研究拉考酰胺很有趣。
吡仑帕奈
吡仑帕奈（PER）是一种非竞争性a-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸（AMPA）受体拮抗剂，2012年被FDA批准用于局灶性发作和原发性强直性阵挛性癫痫发作的辅助治疗。它主要通过CYP3A4途径代谢，因此苯妥英钠和其他CYP3A4诱导剂的可用性降低。在难治性和超难治性癫痫状态下，GABA受体下调，这可能会限制苯二氮卓类和巴比妥类药物的有效性。由于其对不同受体的作用，已经有一些初步的研究对其在难治性和超难治性癫痫病患者中终止癫痫发作的潜力进行了研究。在对苯二氮卓类耐药的癫痫持续状态的动物模型中，PER被证明可成功终止癫痫发作活动。然而，对于PER处于癫痫持续状态的人类的研究受到样本量，患者异质性和PER给药时间的显着差异的限制。在对其使用的少数回顾性研究中，其效用已被证明，在17-100%的患者中成功地终止了癫痫持续状态，且副作用有限。尽管数据有限，但由于难治性和超难治性癫痫的性质，在这些安全性有限的患者中考虑将PER用作辅助药物是合理的。
抗癫痫药物的建立
左乙拉西坦
尽管左乙拉西坦被认为是新型药物之一，但在近20年前就已被批准在美国使用，并且由于其有利的副作用和有限的药物相互作用而被广泛使用。最近停止的一项重大研究，即已建立的癫痫持续状态治疗试验，比较了左乙拉西坦、磷霉素和丙戊酸钠治疗苯二氮卓类难治癫痫持续状态的疗效;结果还在等待中。其他小型随机，观察性和回顾性研究表明，对于这些患者，左乙拉西坦等效于苯妥英钠和丙戊酸钠。然而，最近的一项荟萃分析发现，由于研究力度不足，这些等价性受到了质疑，其结论的有效性也受到了质疑。左乙拉西坦还经常用作急性脑损伤和开颅手术后的癫痫发作预防。在一项前瞻性，随机，单盲研究中，与苯妥英钠相比，苯妥英钠在预防严重脑外伤后癫痫发作方面具有同等作用，在伤后7天使用3天和6个月可改善转归；在另一个较小的前瞻性队列分析中，发现未得到证实。在检查左乙拉西坦在颅内肿瘤切除术后环境中的效用时，发现它可以有效预防急性癫痫发作，并且可能等同于苯妥英钠。最后，我们回顾比较了苯妥英钠和左乙拉西坦在SAH发作预防中的作用，结果相当，而且由于高交叉率，左乙拉西坦的耐受性可能有所提高。
托吡酯
托吡酯是一种碳酸酐酶抑制剂，最初于1997年被批准用于治疗部分发作的癫痫。此外，它还用于治疗偏头痛，疼痛障碍和情绪障碍。由于其明显的治疗靶点广泛，包括电压门控钠通道、高压激活钙通道、GABA-a受体、AMPA受体和碳酸酐酶同工酶。尽管尚无随机对照试验比较托吡酯与其他抗癫痫药在难治性癫痫持续状态下的有效性，但仍进行了一些回顾性研究和观察性研究，并有多例病例报告。由于其重大的不良反应，因此可以将托吡酯作为难治性癫痫持续状态的辅助药物。
特殊情况
怀孕
妊娠期癫痫持续状态可能由多种原因引起，除了子痫病外，最佳治疗方案尚不清楚。发病率尚不清楚，但是，在单独的回顾性研究中，似乎仅占癫痫持续状态病例的25％。鉴于癫痫持续状态的死亡率普遍较高，在所有情况下，迅速控制癫痫发作应是主要目标，同时应显著考虑胎儿的健康。在常规用于癫痫持续状态的药物中，苯二氮卓类,、左乙拉西坦和苯妥英钠对胎儿的风险最小，尽管尚未进行任何随机对照研究来证实这些发现。尽管认为丙戊酸钠在与妊娠有关的癫痫发作和癫痫持续状态的产后期间具有良好的耐受性，但在妊娠期间应避免使用丙戊酸钠，因为存在重大胎儿畸形的重大风险。宫内丙戊酸钠暴露相关的畸形包括神经管缺损，尿道下裂，心血管畸形和唇腭裂。
抗体介导的癫痫持续状态
抗体介导的或自身免疫性癫痫病是一种新近描述的现象，根据回顾性研究，约占癫痫病状态约2％。结果似乎高度可变，尚未给出最佳治疗方案。治疗应着重于免疫调节治疗基础疾病，以最大限度发挥传统抗癫痫药物的有效性。癫痫预防脑出血(ICH)、蛛网膜下腔出血(SAH)和创伤性脑损伤后，神经重症监护病房常采取癫痫预防措施。支持这一做法的数据总体上是有限的，然而，这些患者癫痫发作的风险被认为是造成继发性伤害的高危险因素。在严重的创伤性脑损伤后，苯妥英钠是癫痫预防的首选药物。最近，越来越多的证据支持将左乙拉西坦作为首选药物，因为它具有相似的疗效，减少了不良反应，并可能改善晚期预后。早期证据表明，拉考酰胺可能是苯妥英钠的良好耐受性和有效替代品。根据最新的《脑外伤基础指南》，建议苯妥英钠仍然是减少创伤后癫痫早期的发作，但并不建议作为预防晚期创伤后癫痫发作或创伤后癫痫发作终止药物。应该限制治疗的持续时间，一些数据表明在没有癫痫发作的情况下进行7天的治疗。SAH，住院时癫痫发作很常见，且与不良预后相关。根据美国心脏协会最新的指南，可以考虑在出血后立即进行癫痫预防。左乙拉西坦的耐受性似乎比苯妥英钠更好，苯妥英钠的使用与这些患者的功能和认知障碍有关。考虑到一些癫痫药物的使用和更坏的结果之间的联系，我们的做法是在没有癫痫发作的情况下限制治疗的时间。开颅手术后癫痫发作的预防是常规的，但支持其使用的证据仍然有限。苯妥英钠，左乙拉西坦和拉考酰胺的耐受性良好，苯妥英钠可增加低血压的发生率。没有明确的治疗时间指南。考虑到潜在的不良反应，似乎有必要限制治疗时间。  对于所有精神状态不断恶化，精神状态持续低落或临床怀疑癫痫发作的神经重症监护患者，无论原因如何，均建议进行脑电图监测。我们基于重症患者的癫痫发作（特别是非惊厥性癫痫发作）患病率较高（20％）而提出建议。在没有癫痫发作检测的情况下，非昏迷患者的监测时间应长达3天，昏迷患者的监测时间应长达7天。
结论  
尽管对于重症患者的癫痫发作和癫痫持续状态有许多新的治疗方法，但最重要的预后指标可能是快速诊断和治疗。除了传统意义上的抗癫痫药物外，一种旨在增加突触外间隙中GABA的利用率的新型药物也显示了成功撤除麻醉疗法的希望。一旦癫痫持续状态变得难治，可以在这些患者的治疗中考虑使用多种新的和成熟的药物，并且由于缺乏将疗效与足够样本量进行比较的临床试验数据，目前尚不清楚这些药物应按什么顺序添加。除非出现不可逆转的损伤迹象，否则长期治疗和多次尝试戒断仍然可以使转归阳性。


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