急性肝功能衰竭的治疗进展

翻译：杨靖 校对：刁孟元
摘要：综述目的：这篇综述描述了目前急性肝功能衰竭(ALF)的重症监护管理和新兴疗法的最新证据。
最新发现：ALF的死亡率的持续改善，在某些情况下，是由于专科中心的程序化治疗，药物治疗可以减缓肝移植的必要性。肝移植仍然是治疗预后不良的ALF的基石。ALF中血液制品使用量的减少，反映出在严重肝病中出凝血平衡。预防性治疗低温不再被推荐用于神经保护。在不适合肝移植的情况下，高容量血浆置换(HVP)有潜在的好处，尽管最佳的时机和剂量还需要进一步的研究。尽管脓毒症仍然是ALF的一个重要并发症，但在出现细菌耐药性的时代，预防性抗菌药的使用受到了质疑。
总结：重症监护病房对ALF的治疗已有所改善，因此在某些情况下不需要肝移植。HVP已经成为一种潜在的治疗方法，适用于那些可能不是很好的肝移植候选者的患者。然而，在预后较差的合适患者中，肝移植仍然是最佳的治疗方法。
关键点
1.ALF的流行病学趋势是预后改善和颅内高压的发生率降低，女性患者可能有更严重的临床病程。
2. 大容量血浆置换可以改善未行肝移植患者的预后，但最佳的方式和时机仍不清楚。
3. 尽管脓毒症是一种重要的、危及生命的并发症，但普遍的抗菌预防措施现在受到质疑，而且高危人群需要重新定义。
4. 对所有患者预防性低温治疗不再被推荐为治疗颅内高压的标准治疗方法。
前言
急性肝功能衰竭(ALF)是一种罕见的综合征，以急性肝生化紊乱(无潜在的慢性肝病)、黄疸、凝血障碍[国际标准化比值(INR)>1.5]和肝性脑病引起的意识改变为特征。阿尔茨海默病常常导致严重的、进展迅速的多器官衰竭，并伴有不可预知的并发症。根据发生黄疸到进展为脑病(J-E期)的时间间隔分别为1、2-4和5-12周，ALF进一步分为超急性、急性和亚急性肝衰竭。对于对乙酰氨基酚(对乙酰氨基酚或APAP)相关的ALF，黄疸发展较晚，使用首次症状出现到肝性脑病发展之间的时间间隔。在欧洲和北美，ALF最常见的原因是药物性肝损伤(DILI)，尤其是APAP过量。病毒引起的疾病在欧洲和北美的发病率大幅下降，而全世界的甲型、戊型和乙型肝炎仍然是ALF的最常见原因。疫苗接种计划极大地降低了甲型肝炎病毒(HAV)相关ALF的发病率。其他原因比较少见，如表1所示，可能需要专家调查。最近对长期结果的分析表明，由于多种原因，女性发生ALF的风险更高，特别是DILI-ALF，这可能是因为药物代谢不同和更多地使用肝毒性药物。紧急肝移植的决策对于晚期疾病患者至关重要，尽管只有8%的肝移植有ALF作为主要适应症。在那些未移植的患者中，随着时间的推移，住院存活率明显上升，从1973-1978年的17%上升到2004-2008年的48%。最近有报道称，与接受紧急肝移植治疗的患者相比，自发性存活的患者可能有更好的长期预后。因此，重症监护管理对于受ALF影响的患者仍然至关重要，我们讨论当前的建议和最新进展。
评估和综合ICU管理
临床病史，黄疸和精神状态改变的体征，以及实验室异常(凝血障碍，转氨酶水平过高，可变高胆红素血症和乳酸酸中毒)是做出诊断的基础。腹部成像、超声多普勒或计算机断层扫描(CT)可以提供有关肝病慢性化或病因的重要信息。恢复病前肝功能和防止并发症的发展是ICU器官系统支持的目标。虽然在某些情况下，可以根据病因量身定做治疗，并采取额外的具体措施，以识别和移除或改善导致肝脏损伤的损伤(见表1)，但一般ICU管理密切遵循脓毒症和急性脑损伤的现代管理(见表2)。


N-乙酰半胱氨酸(NAC)目前在APAP和非APAP ALF中用于预防肝损伤和促进再生。与其他原因相比，药源性ALF患者的预后有所改善。NAC的耐受性很好，可以减少脑病、住院时间、ICU入院和其他器官衰竭。一项较旧的荟萃分析未能证明总体存活率的改善。鼻胃管的插入可以减轻胃压力，便于肠内喂养。推荐使用H2阻滞剂或质子泵抑制剂进行胃肠道预防。开始肠内喂养的最佳时机，特别是早期严重高氨血症，尚不清楚。肾脏替代治疗不仅用于与急性肾损伤相关的标准原因，还用于代谢和神经支持乳酸和氨清除，如下所述。血流动力学支持ALF的死亡率通常是由多器官功能障碍综合征、脓毒症和脑水肿(发病率下降)引起的。分布性休克的血流动力学特征在ALF中很常见，与脓毒症相似，全身血管舒张导致全身抵抗力低。此外，ALF患者由于口服摄入不良和呕吐，以及有效循环血量减少，有发生低血容量的风险。因此，维持有效的循环容量(主要是晶体)是保存肾脏和脑灌注所必需的。如果低血压持续存在，则需要使用缩血管物质治疗(首选去甲肾上腺素)，并辅以或不辅以使用加压素或加压素类似物。应考虑进行动脉压监测，平均动脉压应维持在75 mmHg以上，特别是在重度肝性脑病时。高乳酸血症是一种常见的发现，至少最初可能是容量耗竭的结果，并对容量负荷有反应。其持续性与预后不良有关。早期超声心动图排除了导致肝脏缺氧的低流量状态，并允许对肝移植进行心脏风险分层。相对肾上腺功能不全可能出现在心血管不稳定的患者中，并与死亡率增加有关，但补充皮质类固醇是否能提高生存率尚不清楚。根据以往脓毒性休克的研究结果，氢化可的松常被经验地纳入这些患者的治疗中。大规模肝坏死引发先天免疫反应，炎性细胞募集和促炎性细胞因子的产生，加重了最初的肝损伤。增加感染发生率的风险已经被引用为在该患者人群中避免使用皮质类固醇的理由，但最近的证据并没有证明这一点，一些作者建议使用皮质类固醇可以更快地解决疾病，而不会增加感染性并发症。
呼吸支持
急性肝功能衰竭的肺损伤发生率相对较低，其中21%在一个系列中符合急性呼吸窘迫综合征标准，而且似乎对预后的影响有限。然而，为了更好地控制氧气和二氧化碳水平，预防吸入性肺炎，并便于一般护理，建议对进展为激动或昏迷的患者进行气管插管和镇静。应避免持续性过度通气，以避免脑血管收缩，与急性呼吸窘迫综合征的治疗相比，禁止出现允许性高碳酸血症。神经管理肝性脑病最可怕的并发症之一是从脑水肿发展为颅内高压(ICH)，并有脑疝和死亡的风险。尽管一定程度的脑水肿是不可避免的，但发生脑出血的患者的发生率已经下降，从20世纪80年代的76%下降到最近的20%。这一改善背后的综合监护方案包括气道支持、镇静、将PaCO2水平控制在30至45 mmHg之间、将床头抬高至15-30°以及最大限度地减少痛苦刺激(如吸痰)。代谢目标是将血清钠维持在145-150 mmol/l之间，并保持正常血糖。以34℃为核心体温为靶点的中度低温诱导，旨在降低大脑代谢活动，在目标体温为36℃的基础上没有临床益处，根据一项阴性的随机对照试验，现在不推荐预防性的治疗。它仍然是无法控制性脑出血患者移植的潜在桥梁。抢救措施包括甘露醇、高渗盐水、癫痫治疗、短期过度通气以将二氧化碳分压维持在25至30 mmHg，以及吲哚美辛和硫喷妥钠等抢救疗法。有创性颅内压(ICP)监测的使用正在迅速减少。虽然它被认为是允许准确和及时测量的金标准，但有创性ICP监测历来与出血性并发症有关。事实上，报告的颅内出血风险正在下降，范围在3%到15%之间，这取决于作为监测方法的侵袭性程度(硬膜外<实质内<硬膜下)。无创超声检查技术越来越受到人们的关注。视神经鞘直径测量很有前景，尽管这项技术和经颅多普勒的大脑中动脉搏动指数都不能可靠地检测到并发的ICP升高。然而，使用估计的脑灌注压技术从经颅多普勒血流速度估计ICP与同时ICP升高有关，AUC为0.90。日本最近的一项研究反映了肝性脑病的严重程度和预后影响，该研究试图定义一个概率分数，以便更好地识别出肝性脑病发病概率超过20%的患者，这些患者有可能被转移到三级移植中心。血氨水平>100 mmol/L预测重症肝性脑病发生的准确率为70%，血氨水平>200 mmol/l与脑出血的发生相关。入院时的氨水平与神经死亡风险之间存在相关性。因此，降低氨仍然是一个治疗目标。乳果糖和利福昔明用于慢性肝病患者，对ALF患者没有被证实的价值。此外，乳果糖可能会增加肠梗阻和肠扩张的风险。Lornithine L-aspartate(LOLA)不能提高ALF患者的存活率，但可能与L-鸟氨酸苯乙酸一样降低循环氨。最佳的氨控制是通过连续性肾脏替代疗法(CRRT)。氨清除率与超滤率密切相关]，即使直到美国食品和药物管理局(USALFSG)最近的一项大型队列证据还没有证明CRRT强度和死亡率之间存在关联。有ALF和高氨血症的患者，特别是那些脑水肿和颅内高压风险较高的患者，应该考虑早期CRRT，这些患者应该避免IRRT，因为这些患者与氨清除没有关联，而且IRRT实际上可能不利于生存。凝血管理出血和血栓形成都会使ALF患者的病程复杂化。由于促止血因子和抗止血因子的同时下降，明显缺乏与止血相关的出血的高风险，这似乎导致了“再平衡止血”的概念。ALF患者的出血并发症很少是重大的，甚至在临床上意义重大，尽管术后出血并发症仍然是临床医生非常担心的问题，但数据表明它们很少见。此外，出血并发症是仅5%的病例死亡的直接原因，主要是自发性或术后颅内出血(与ICP监视器放置有关)。同一项研究表明血小板计数低与出血之间存在关联，但对INR没有显示出类似的结果。除了缺乏临床益处外，使用预防性血液产品可能会有重要的不良反应，如循环超负荷和输血反应。相反，在活动性出血的情况下，可能与止血缺陷有关，建议使用血小板、纤维蛋白原浓缩物或冷沉淀物和/或FFP进行复苏，这可以由全局止血分析(如粘弹性试验)指导。
脓毒症与抗菌药物应用
感染是ALF常见的晚期并发症，也是导致死亡的主要原因。ALF引起几个重要炎症途径的调节，影响循环单核细胞和肝巨噬细胞的功能，以及循环中性粒细胞的杀菌功能受损和补体缺乏。最常见的感染源是呼吸道和泌尿道以及菌血症。虽然早期研究显示大多数(56-70%)的革兰氏阳性细菌感染；但最近的流行病学数据显示，17%至50%以上的感染与革兰氏阴性细菌有关，35-56%与革兰氏阳性细菌有关。细菌感染是最常见的，但在早期研究中，多达三分之一的患者报告了真菌感染，最近的报告为4%-14%，主要是念珠菌病。ALF患者感染的发展具有预后意义，死亡率增加到60%左右。不受控制的脓毒症可能会导致或阻碍肝移植。考虑到个体患者预后价值的不确定性，以及关于出现耐药生物的更广泛的考虑，抗菌药物预防仍然是有争议的。虽然早期的研究表明预防性抗生素的引入降低了感染率，但后来的研究对患者的生存益处或培养呈阳性的可能性提出了质疑。在39%到94%的病例中，实践与预防用法不一致，在ICU和三级中心使用得更多。预防性抗真菌药物的使用也同样存在争议。欧洲的一项研究表明，建议对伴有全身性炎症反应综合征、顽固性低血压或恶化的肝性脑病的ALF患者进行经验性广谱抗菌药治疗；以及列入超紧急肝移植名单的患者。病情恶化的患者，尤其是对抗生素治疗无效的患者，应考虑使用抗真菌药物。从慢性肝病患者人群中总结出，β-葡聚糖（BDG）水平和半乳甘露聚糖指数可能是指导高危患者抗真菌治疗的有用指标。
体外支持
只有大容量血浆置换被证明能提高无移植ALF患者的生存率，而在肝移植患者中没有被证实的益处。这是由于HVP后，单核细胞和中性粒细胞产生的促炎症介质明显减少，从而导致先天性免疫激活减弱和多器官功能障碍的改善。血浆置换和血液透析滤过（HDF）的结合已被描述，但应用并不广泛。其基本原理是血液透析去除低分子量物质，包括氨，血液过滤去除中分子量物质，包括促炎细胞因子。总的来说，HVP似乎很有前途，它的作用和适应症需要改进，以最大限度地提高患者的个人利益。预后与肝移植预测急性肝功能衰竭的死亡率是决定急诊肝移植患者名单的基础。使用最广泛的是KCC。由于在最初的King's队列中病毒性肝炎的患病率降低或对KCC敏感性低的担忧，其他标准也在世界范围内使用（表3）。针对APAP-ALF（使用先进的统计方法）和与HAV感染有关的ALF，开发了新的评分系统，旨在改进KCC。虽然最初用于推导KCC的队列仍然是ALF中用于预后评分开发的最大的一组，但USALFSG已经从多中心数据中开发了几个预后指标，尽管它们需要外部验证，但仍具有潜在的使用准确性。在过去的40年里，ALF患者的生存率有了显著的提高，从20世纪70年代的不足20%提高到过去10年的60%以上，很大程度上是因为紧急肝移植。虽然急诊肝移植的存活率最初较低，但已经有了显著的改善，而且现在它们越来越接近于选择性肝移植。总的来说，ALF患者的肝移植后生存率估计为80-90%的1年生存率、70-80%的5年生存率和70%的10年生存率。移植后1年、5年和10年的相应移植物存活率分别为79%、71%和66%。3个月前死亡率较高，但随后与选择性移植的死亡率平行。在西方世界，大多数病例都使用全血型匹配移植。考虑到高的等待名单死亡率，在器官短缺的情况下，恶化的受者可能需要使用扩展的标准，如缩小大小、脂肪变性、高龄或ABO血型不合。辅助性肝移植包括在剩余的全部或部分天然肝脏旁放置部分肝移植。这为将来从免疫抑制中退出提供了可能，前提是肝脏能够充分再生。由于技术经验和患者选择的改善，结果正在改善。在欧洲，1-4%的病例报告使用了辅助移植。在死亡供者缺乏的地方，成人活体供肝移植（LDLT）更为常见。LDLT缩短了登记和移植之间的间隔，减少了器官的短缺，是许多国家唯一可行的选择。据报道，在有经验的中心，LDLT治疗ALF的成功率与非ALF患者相当。肝移植的禁忌症包括排除的社会心理背景、严重的合并症[包括恶性肿瘤或心功能不全是ALF的病因，脓毒症无法控制，在某些情况下，严重的多器官衰竭(特别是难治性低氧血症和需要多种大剂量血管升压药)]。
最近的一系列病例表明，静脉静脉体外膜氧合(VV ECMO)可用于过渡到肝移植患者或治疗肝移植围手术期难治性低氧血症。鉴于先前的教条认为肝功能衰竭患者不适合接受ECMO支持，有必要进一步验证这些结果以确定哪些患者最合适。结论重症监护管理是改善急性肝功能衰竭患者死亡率的核心。这种疗法可以将患者与肝移植或康复联系起来。血浆置换和其他体外治疗正在被利用，并为未来的新治疗范例带来了希望。注：图片来源于网络转载声明：本文转载自「浙大杭州市一重症」，搜索「」即可关注，[阅读原文]。