各位丁香园的观众朋友们，大家好！今天我们有幸邀请到来自南方医科大学南方医院呼吸与危重症医学科的孟莹教授和大家一起分享 HAP/VAP 的抗菌策略。
孟教授将结合 2018 年版《中国成人医院获得性肺炎与呼吸机相关性肺炎诊断和治疗指南》，从 HAP/VAP 的流行病学、经验性抗感染治疗、目标性抗感染和优化抗感染治疗等方面详细为大家介绍。
早在 1996 年美国 ATS 发布第 1 版《HAP/VAP 指南》，随后 1999 年中华医学会呼吸病学分会发布《HAP 诊治指南 (草案)》，历经二十余年，中华医学会呼吸病学分会于 2018 年发布最新的《HAP/VAP 指南 (更新版)》。
目前，中国、美国、欧洲对 HAP 与 VAP 的定义仍存争议。我国 2018 版指南中，HAP 是指患者住院期间没有接受有创机械通气、未处于病原感染的潜伏期，而于入院 48 小时后新发生的肺炎。VAP 是指气管插管或气管切开患者接受机械通气 48 h 后发生的肺炎，机械通气撤机、拔管后 48 h 内出现的肺炎也属于 VAP 的范畴。
HAP 是指患者住院期间没有接受有创机械通气、未处于病原感染的潜伏期，而于入院 48 小时后新发生的肺炎。
VAP 是指气管插管或气管切开患者接受机械通气 48 h 后发生的肺炎，机械通气撤机、拔管后 48 h 内出现的肺炎也属于 VAP 的范畴。
早期中国指南认为 HAP 包含 VAP 呼吸机相关性肺炎（VAP）是 HAP 的特殊类型。2017 版欧洲指南也认为 HAP 包含 VAP，但在 2016 年美国 IDSA 成人 HAP/VAP 指南中 VAP 和 HAP 是两个完全不同的群体，VAP 与呼吸机相关，而 HAP 跟机械通气没有密切的关系。
刘又宁教授于 2012 年在《中华结核与呼吸杂志》发表的研究中，纳入 2008 年 8 月到 2010 年 12 月国内 13 家大型教学医院呼吸科和呼吸科监护病房 (RICU) 的 42877 例 HAP 出院患者。结果显示：呼吸 ICU 的 HAP 和 VAP 的发病率远远高于呼吸科普通病房。ICU 滞留时间是 HAP 和 VAP 发生的医疗环境因素之一，此外，高龄等宿主自身因素也与两者的发生有关。
HAP 和 VAP 的发生与宿主自身因素和医疗环境因素相关：
同时，该文章指出，可评价 HAP 患者死亡率约 22.3%。VAP 患者死亡率达 34.5%。可以认为，我国 HAP 和 VAP 患者死亡率偏高。很多因素可导致 HAP/VAP 预后不良。
HAP 预后不良因素包括：年纪大于 60 岁、APACHE-II 评分＞15、接受 MICU 护理、癌症、伴血管疾病史和重度脓毒症。
VAP 预后不良的因素包括：高龄、合并糖尿病或慢阻肺、感染性休克及高耐药病原菌的感染。
我国 HAP 病原谱构成与欧美国家有很大差异。一项国际、随机、双盲、多中心、回顾性研究，共纳入 1184 例患者，其中 VAP 患者 606 例，HAP 379 例，结果显示，国外患者 MRSA 感染率更高，占 33%，MSSA 占比 13.5%。
我国一项收集自 13 家教学医院的相应监测结果显示，我国 HAP 最常见病原菌是鲍曼不动杆菌，占 32.2%。此外，铜绿假单胞菌占 16.1%，肺炎克雷伯菌占 14.1%。国外 MRSA 和 MSSA 的发病率高于国内，国内阴性菌和耐药菌，如鲍曼不动杆菌和铜绿假单胞菌更常见。
我国不同医院 HAP 病原谱的构成也有差异：
与此相似，国内外 VAP 病原谱构成同样存在差异。我国常见的 VAP 病原菌是鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌、阴沟肠杆菌，18 岁及以上成人中鲍曼不动杆菌占比最高，约 12.1%-50.5%，对于 65 岁及以上老年人群，铜绿假单胞菌最常见，所占比例约 27.7%-34.6%。而在国外，VAP 病原谱中阳性菌的发生率占比达 72.8%，包括 MRSA、MSSA、肺炎链球菌和其他链球菌属，阴性菌的比例明显减少。
除了解国内外 HAP/VAP 的病原谱的差异，也应知晓阴性菌中的鲍曼不动杆菌和铜绿假单胞菌定植率均较高。鲍曼不动杆菌是常见条件致病菌，易在体表定植。
▲ 一项在印度医院进行的前瞻性研究发现，50% 以上入住 ICU 的患者存在细菌定植，而鲍曼不动杆菌的定植率达 39%。
▲ 我国一项研究显示，近 60% 的患者存在鲍曼不动杆菌的定植。铜绿假单胞菌在 ICU 也非常常见。
一项收集 2015 年-2016 年呼吸内科的病原检测报告，对 30 例铜绿假单胞菌感染患者进行研究。结果显示，铜绿假单胞菌定植率达 53. 33%。
临床上，一定要分清定植与感染。
感染是从临床标本中分离出的病原菌，患者同时有其相应的临床症状或体征，需要抗菌药物治疗。
定植是不产生相应的临床症状，也不引起机体致病。只是在临床标本中分离出细菌，患者没有该细菌导致感染的相应临床症状或体征，一般不需要抗菌药物治疗。
污染是上呼吸道黏膜表面及其分泌物含有众多微生物。老年、重症或住院患者的上呼吸道定植菌更多，致使途经口咽部的痰常受到污染，影响结果判定。
临床上，要结合患者的临床表现、病原菌的情况、定量与半定量细菌浓度、感染部位、危险因素等来综合考量，区分感染、定植与污染。
抗感染是 HAP/VAP 最主要的治疗方式，包括经验性抗感染治疗和病原 (目标) 治疗。经验性抗感染治疗有两个原则：
应尽早进行经验性抗感染治疗；
应正确评估 MDR 菌感染的危险因素。
尽早进行经验性抗感染治疗。欧洲一项前瞻性研究表明，患者起始得到充分治疗，30 天全因死亡率约 23.8%，而起始未得到充分治疗的患者 30 天全因死亡率约 42.9%。初始充分治疗有效降低迟发型 HAP 患者的病死率。另一项研究也得出相似结论，患者初始依据指南推荐治疗，可以显著缩短 HAP 患者住院时间。
正确评估 MDR 菌感染的危险因素。2018 年版指南将 MDR 菌感染的危险因素分为两大类，一类是证据充分的耐药危险因素，另一类是可能的耐药危险因素：
本版指南也重点强调了 HAP 的经验性治疗抗菌药物选择策略：
本指南对 HAP 初始经验性抗感染治疗药物选择推荐如下：
VAP 初始经验性抗感染治疗建议如下图，药物选择上和 HAP 有很多相似之处，区别在于 VAP 的 MDR 高风险患者经验性用药选择中多了氨曲南。
临床上，经验性抗感染治疗 48-72 h 会进行初步疗效评估，结合患者的临床症状、体征、影像学的变化、感染标志物的变化等进行综合判断。获得明确病原学结果后，应转为目标治疗或降阶梯治疗。如果初始治疗无效且病原学不明时，需进一步做病原学检查，重新评估，调整治疗药物。
本版指南对不同病原菌都有相应的目标治疗推荐。对产 ESBL 肠杆菌科细菌的抗感染治疗推荐如下：
药物治疗方案应结合药敏试验结果及个体因素选择。大部分仅需单药治疗，仅少数严重感染需要联合用药。
CRE 是对碳青霉烯类药物耐药的肠杆菌科的细菌。指南对 CRE 的抗感染治疗推荐如下：
CRE 耐药性强，临床目标治疗以联合用药为主，药物选择方面，主要集中于多黏菌素、替加环素，如需使用碳青霉烯类，一定要看药物的 MIC 值，使用时要根据 PK/PD 原则，可增加给药次数、给药剂量和延长输注时间。此外，还可以使用头孢他啶/阿维巴坦。
在耐药革兰阴性菌诊治手册中，多粘菌素类药物主要用于各类广泛耐药的革兰阴性菌，可以是多重耐药鲍曼不动杆菌、多重耐药铜绿假单胞菌和 CRE 等。但临床上不建议单独用药，常与碳青霉烯类、替加环素、β-内酰胺酶抑制剂合剂、磷霉素等一种或两种药物联合。临床上替加环素因受肺组织的浓度的影响，单药治疗效果不理想，也更多是联合治疗。
指南对铜绿假单胞菌抗感染治疗的推荐如下：
铜绿假单胞菌的治疗中，单药与联合用药的选择需参考患者是否存在脓毒性休克或高死亡风险。当患者不存在脓毒症休克或高死亡风险，且药敏结果已知，则建议单药治疗，但不推荐氨基糖苷类药物单药治疗。因为氨基糖苷类的药物渗透到肺组织的浓度比较低，如增加药物剂量，同时也会增加耳、肾毒性风险。
另外，目前也缺乏氨基糖苷类药物单药治疗 HAP/VAP 的循证医学证据。当患者存在脓毒性休克或高死亡的风险，且药敏结果已知，建议根据药敏结果选择 2 种药物的联合治疗。
对于 MDR 感染风险，选择舒巴坦制剂时可增加剂量至 6-8 g/d，而碳青霉烯类药物也要尽量延长相应的输注时间。临床上选择联合用药原因在于当药物联合治疗时，如左氧氟沙星和头孢哌酮/舒巴坦或美罗培南一起联合使用，对鲍曼不动杆菌具有协同增效的作用。可以降低鲍曼不动杆菌防耐药突变浓度，减少细菌的耐药。
同时，也有研究显示治疗 MDR 不动杆菌与铜绿假单胞菌感染时，左氧氟沙星联用亚胺培南或多粘菌素也可产生协同作用。
指南对嗜麦芽窄食单胞菌的抗感染治疗推荐如下：
嗜麦芽窄食单胞菌对碳青霉烯类药物天然耐药，因此，选择药物时，可选择除碳青霉烯类的其他药物，此外，替加环素的临床经验有限，应用较多的还是磺胺类的药物联合β-内酰胺酶抑制剂合剂。
HAP/VAP 常出现 XDR 或 PDR 菌感染，因此，早期、足量、联合为原则使用抗菌药物是 HAP/VAP 的优化抗感染治疗原则之一。另外，临床上需根据具体的最低抑菌浓度 (MIC) 值及 PK/PD 理论，推算出不同患者的具体给药剂量、给药方式、给药次数等，以优化抗菌治疗效能。
临床上，PK/PD 是指导抗菌药物使用的重要的指导原则。PK 是药代动力学，关注体内药物浓度变化和时间的关系，要会测定血药峰浓度 (Cmax)、药时曲线下面积 (AUC24 h)。时间依赖性药物与浓度依赖性药物的观查指标存在差异。PD 是药效学，观察抗菌药物在体外抗菌活性变化的过程，最常用指标为最低抑菌浓度 (MIC)。临床用药过程种，要根据药物本身 PK 情况，结合细菌 MIC 情况，给予相应的药物治疗。
临床上抗菌药物分为三大类，时间依赖性药物中，T>MIC 是非常重要的指标，当 T>MIC 超过 40% 时，疗效较好。浓度依赖性药物中，药时曲线下面积 AUC/MIC 数值越大，疗效越好。
本版指南中推荐的 HAP/VAP 抗感染疗程一般为 7d 或以上。整个疗程需结合感染的严重程度、病原菌的种类和耐药性以及临床疗效等因素综合考虑。
如果初始经验性治疗选择恰当，单一致病菌感染，对治疗临床反应好，无肺气肿、囊性纤维化、空洞、坏死性肺炎和肺脓肿且免疫功能正常，疗程为 7-8 天。
如有肺脓肿、坏死性肺炎等基础疾病，初始抗感染治疗无效，病情危重，有 XDR 或 PDR 感染风险时，应酌情延长疗程。
指南推荐的 HAP/VAP 诊疗流程如下：
HAP/VAP 患者除经验性和目标性治疗外，呼吸支持治疗也非常重要。及时有效地引流呼吸道分泌物、保持呼吸道通畅是 HAP/VAP 抗感染治疗的首要措施，尤其是合并肺脓肿、脓胸或呼吸道廓清能力差的重症的患者。
对于呼吸频率异常、自主呼吸减弱或消失、呼吸节律异常的患者，或者有意识障碍、要动用辅助呼吸肌或胸腹矛盾运动的 HAP 患者，应用高流量呼吸治疗仪不能解决时，应考虑插管机械通气。如机械通气仍不能有效改善病情、纠正低氧血症时，要尽早考虑体外膜肺氧合 (ECMO) 治疗。指南推荐对低氧血症及重症 HAP 患者应及时进行氧疗，保持动脉血氧饱和度＞90%。
同时，指南在器官功能支持治疗中，对血流动力学的监测、血糖的控制、预防应激性溃疡和持续肾脏替代治疗 (CRRT) 等各种方法也进行推荐。
我国 HAP/VAP 发病率及病死率偏高，经验性治疗中，需充分评估 MDR 菌感染的风险，以及患者的严重程度，给予相应的充分有效的经验性治疗，在获得相应的病原学结果后，可转为目标性治疗。整个治疗过程中，应根据 PK/PD 原则并结合患者病情，给予最优化的抗菌药物治疗。
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