血管加压素及其类似物在休克状态的研究进展（下）

翻译：金光勇   校对：杨靖
摘要 精氨酸加压素的激活是对血管扩张相关性低血压的激素反应之一。后叶加压素从垂体后腺体释放出来，通过激活位于血管平滑肌细胞上的V1a受体来诱导血管收缩。由于其非选择性受体亲和力，精氨酸加压素还激活V2(位于集合管的肾小管细胞)和V1b(位于垂体前叶和胰腺)受体，从而潜在地促进抗利尿、由于von Willebrand因子的释放和血小板激活而产生的不良副作用。最后，它还交叉激活催产素受体。在感染性休克期间，据报道加压素的血浆水平低于预期，在这种情况下，据报道对其加压作用有超敏反应。特利加压素和选择加压素是合成的加压素类似物，与V1受体有较高的亲和力，因此副作用较小。在这篇叙述性综述中，我们介绍了在心脏手术后感染性休克和血管麻痹性休克中使用加压素的原理、益处和风险的最新知识。很明显，使用加压素可以减少去甲肾上腺素的需求，但到目前为止，还没有关于存活率改善的报道，而且副作用频繁，特别是缺血性事件。最后，我们将讨论目前加压素及其激动剂在感染性休克中的适应症，以及尚待解决的问题。
关键词：加压素，感染性休克，血管麻痹
V1a激动剂和肾脏循环  
V1a受体在肾循环中分布不均。低剂量加压素的血管收缩作用主要作用于肾出球小动脉，而对入球小动脉的作用可忽略不计。这个机制与一氧化氮的局部释放现象有关。血管收缩作用理论上增加了肾小球的肾灌注压力，从而导致更高的肾小球滤过率。事实上，随着抗利尿激素治疗患者增加了利尿和肌酐清除率，临床研究首次证实这一理论发现。
V1a激动剂和皮肤循环
加压素可引起皮肤血管收缩，并具有剂量-效应关系。在一项回顾性研究中，Dünser等人报道，几乎有三分之一的患者（19/63）暴露于血管痉挛引起的皮肤缺血性病变。与缺血性皮损发生有关的危险因素是超重、高剂量的去甲肾上腺素、输注血小板和新鲜冷冻血浆、周围动脉闭塞病史和感染性休克的发生。经过多变量分析后，仅这最后两项仍然与皮肤并发症的发生有关。
血管加压素和其类似物在脓毒性休克治疗中的最新应用知识
加压素
对于在脓毒性休克期间使用或不使用去甲肾上腺素的患者，一项大规模研究评估了加压素是否可以改善生存率和肾功能。Russe等人在VASST研究中（加压素在脓毒性休克试验的应用），比较了加压素（n = 396）与去甲肾上腺素（n = 382）治疗脓毒症性休克的效果（随机双盲安慰剂对照研究）。主要终点为第28天的死亡率。关于严重性的先验分层被整合到研究设计中：严重程度根据维持动脉压水平所需的去甲肾上腺素输注速率定义，即<VS ≥15微克/分钟。加压素输注速度为0.010.03 U/min。未观察到两组患者在第28天和第90天存活率之间的区别，且各组之间器官衰竭的发生率没有差异。值得注意的是，药物安全性是令人放心的，且各组之间在副作用发生方面无显着差异。与作者最初的假设相反，即较重的患者将从加压素治疗中获益，去甲肾上腺素剂量≥15 g / min 的患者结局没有差异；去甲肾上腺素输注速率<15 g /min的患者，使用加压素改善了患者第28天（26.5％比35.7％，p = 0.05）和90天生存率（35.8％比46.1％，p = 0.04）。根据脓毒症3定义对VASST研究进行事后分析证实了这一发现：在满足脓毒症3脓毒症性休克标准的患者中死亡率无差异，即尽管有足够的液体复苏，动脉血压仍低需要引入儿茶酚胺以维持平均血压> 65 mmHg，且血乳酸>2 mmol/L；低血压仅需使用血管加压药而无高乳酸血症的患者，其生存率增加，且病死率无差异。
VASST试验的进一步事后分析表明，使用血管加压素和氢化可的松之间存在关联：对于在主治医师的判断下接受氢化可的松治疗的患者，加压素可降低的死亡率。相反，在未接受氢化可的松治疗的患者中，使用血管加压素可增加死亡率。
VASST试验的另一项事后分析试图评估血管加压素对肾（功能障碍）功能的影响：Gordon等分析了464例VASST研究队列的急性肾脏损伤患者，并根据RIFLE分类对其进行了分类。与去甲肾上腺素治疗的患者相比，处于“风险”阶段并接受加压素治疗的患者的肾功能恶化（进展为“损伤/失败”阶段）明显更少。
氢化可的松治疗的潜在影响以及血管加压素对AKI的潜在有益作用促使了VANISH研究的设计，该研究比较了血管加压素或去甲肾上腺素作为首选的血管加压药与氢可的松或媒介物一起使用的效果。加压素和氢化可的松之间没有相互作用。此外，其他死亡率和AKI均受到显着影响。然而，作者得出的结论是：“ 置信区间包括对血管加压素的潜在临床重要益处”，应在更大的试验中进行进一步测试。
显然，VANISH和VASST试验均是“阴性”的，因为其不能证明加压素具有优越性。然而，这些研究表明，加压素也不比去甲肾上腺素逊色，并且其给药与不良反应，尤其是缺血性事件的发生率较高无关。此外，这些研究表明，血管加压素至少可降低去甲肾上腺素的注入速度，并能使去甲肾上腺素的断奶期延长。在“去甲胆碱化”的情况下，加压素的使用限制了去甲肾上腺素的输注率，并减少了其潜在的相关副作用。有趣的是，在一项回顾性研究中，当输注加压素导致平均动脉压升高时，接受固定剂量的加压素联合去甲肾上腺素的脓毒性休克患者的预后得到改善。
加压素类似物：特利加压素和selepressin
加压素在脓毒性休克的背景下，还研究了具有较高血管选择性（V1 / V2比> 1）的加压素的合成类似物。
在一项招募了32名脓毒性休克患者的随机双盲研究中，特利加压素联合去甲肾上腺素的应用优于单独使用去甲肾上腺素（第7天的并发症和生存率），但由于样本量小，结果必须加以调整。
在2018年，Liu等报道了一项随机的多中心双盲研究的结果，旨在比较特利加压素和去甲肾上腺素作为脓毒性休克一线血管抑制剂的作用。在这项研究中分析了526例患者：260例每天接受4 mg特利加压素的治疗，266例接受去甲肾上腺素的治疗。两组之间（主要终点）在第28天的死亡率没有差异。同样，直到第7天，SOFA评分的改善和变化是可比较的。特利加压素的给药与不良反应增加有关（30％比12％，p <0.01）。最常见的是肢端缺血（特利加压素组为12.6％，而去甲肾上腺素组为0.35％，p <0.001）。76％的不良反应发生在最初的24小时内。据报道，在粪便性腹膜炎的绵羊模型中，一种最新的合成的V1a激动剂-selepressin优于去甲肾上腺素和加压素。如果在确诊的脓毒症性休克中，selepressin的平均动脉压维持在与加压素和去甲肾上腺素相似的水平，则selepressin的给药会导致肺水肿减轻。这些结果与以前的研究一致，强调了selepressin给药可减少血管渗漏。
最近，SEPSISACT研究与一项随机安慰剂对照试验进行了比较，在去甲肾上腺素中加入了selepressin。这项研究分为两个部分：第一部分旨在评估最佳选择方案（5个剂量的selepressin之间）；第二部分，作者将这种selepressin方案与安慰剂进行了比较。在完成试验的817例患者中，两组在主要复合终点上均未观察到差异（30天内无呼吸机和/或升压药物的天数）。同样，在次要终点上也没有观察到差异（死亡率，肾脏替代疗法的需要和在重症监护病房的住院时间）。selepressin的给药与较高的副作用率无关。
对包括脓毒性休克患者在内的20项研究进行的荟萃分析表明，与肾上腺素能升压药（主要是去甲肾上腺素）相比，使用加压素（9项研究）及其类似物（11项研究）可改善生存率。这项荟萃分析强调了肢端缺血的额外风险。在最近对个体患者的荟萃分析中，来自随机研究的数据（1453名脓毒性休克患者），加压素和去甲肾上腺素的死亡率无差异。此外，使用加压素并未带来更多不良反应，但安全性有所不同：加压素导致更多的肢端缺血，但心律失常较少。专门针对这个特定问题的荟萃分析也报告了心律不齐的发生率下降。在该分析中包括随机对照试验，旨在比较血管紧张素和去甲肾上腺素与单独的儿茶酚胺类药物对分配性休克患者的关系。
血管加压素和类似物在心脏手术后分布性休克的治疗中的最新知识
此外，评估了心脏手术后分布性休克背景下的加压素。2003年在心脏手术后的48例分布性休克患者中，血管加压素和去甲肾上腺素与单独使用去甲肾上腺素的组合显示出血流动力学参数的改善，并且与血管加压素相关的新发性快速性心律失常较少。
在随机对照单中心的VANCS试验中，接受液体复苏后进行心脏手术并伴有难治性低血压且无心输出量损害（> 2.2 L / min / m 2）的患者接受了加压素（ 0.01-0.06U / min）或去甲肾上腺素（10-60 g / min）。去甲肾上腺素组的主要复合终点（术后30天死亡或严重并发症）发生频率高于血管加压素组。有趣的是，接受加压素治疗的患者新发的快速性心律失常较少。加压素组无伤害作用（肢体，心肌，肠系膜缺血或低钠血症）。
结论：目前在分布性休克的管理中，加压素及其类似物地位如何？
SSC的意见建议加压素作为去甲肾上腺素后的二线药物，以维持目标血压或减少去甲肾上腺素的剂量。一线使用加压素或类似物的作用很小，其使用从未与改善脓毒性休克患者的预后相关。
在对当前知识进行回顾之后，我们建议可以考虑使用加压素及其类似物：
1.早期，脓毒症患者合并低血压，无高乳酸血症，单独或合并去甲肾上腺素。
2.根据“去儿茶酚胺化”的概念，与去甲肾上腺素联合使用，降低去甲肾上腺素的输注速率，以限制不良反应。（完）

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