新冠肺炎卷起「夺命」风暴，这个秘密武器已做好战斗准备

在新型冠状病毒感染的肺炎（新冠肺炎）患者中，可以看到这样的病例：发病初期症状轻微，后来突然病情加重，无力回天。其实，这很可能是发生了细胞因子风暴，病情才会急转直下。作为「夺命」风暴，细胞因子风暴使得这场战「疫」的胜利变得艰难。
那么，究竟有没有找到好的武器对付细胞因子风暴？中国科学技术大学（以下简称中国科大）生命科学与医学部与中国科大附属第一医院联合展开科研攻关，从新冠肺炎引发细胞因子风暴的机制为切入点并转化到临床研究，付出大量努力和心血，一款具备抗击「夺命」风暴的秘密武器已崭露头角……为此，丁香园邀请了领衔科研攻关的主要负责人之一——中国科大附属第一医院副院长、安徽省新型冠状病毒肺炎医疗救治工作专家组组长徐晓玲进行采访。
新冠肺炎之「夺命风暴」：
引发过度免疫，擅长「拖延战术」

细胞因子主要包括干扰素（IFN）、白细胞介素（IL）、趋化因子（chemokines）、集落刺激因子（CSFs）、肿瘤坏死因子（TNF）等，在病毒感染中具有重要作用 [1]。多数病毒感染所诱导的促炎细胞因子升高，可促进机体细胞对这些入侵病毒的清除。但若促炎细胞因子水平显著上升，引发宿主过度的免疫反应，即细胞因子风暴，可导致肺部感染加重、呼吸功能衰竭等多器官损伤，危及生命 [1]。
1 月 24 日，The Lancet 发表的中国新型冠状病毒感染病例首批临床数据报告指出，在危重患者中可见细胞因子风暴发生 [2]。2 月 18 日，The Lancet Respiratory Medicine 又发表了全球首份新冠肺炎患者病理报告 [3]。
报告显示，Th17 的增加和 CD8+T 细胞的高细胞毒性为表现的 T 细胞过度活化，能够部分地解释该患者的严重免疫损伤 [3]。这说明新冠病毒的确引发了宿主过度的免疫反应。
从临床特点看，新冠病毒和其他病毒感染，如 SARS 和禽流感引发的细胞因子风暴不尽相同。SARS 和禽流感通常急性起病，在一周以内迅速发展成两肺弥漫性的严重炎症反应，即「白肺」。新冠肺炎引发的细胞因子风暴和卡氏肺囊虫类似，它们擅长「拖延战术」，往往在起病一周以后，甚至长至 12 天，再出现「白肺」。
细胞因子风暴，如同主宰生命的手，是否无懈可击？
前奏：
柳暗花明，风暴的「导火线」找到了
研究发现，SARS 冠状病毒感染诱导以γ干扰素诱导 10 kD 蛋白（IP-10）为主要代表的炎症趋化因子升高，H7N9 高致病禽流感可能是显著上调的 Ang II 的水平引发细胞因子风暴 [4]，那么，在新冠肺炎的细胞因子风暴中，哪些因子起到了关键作用？
对 123 例中度和重症新冠肺炎患者的研究发现，中度患者白介素-6（IL-6）水平为 13.41 pg/ml，重症患者明显增高，为 37.77 pg/ml[5]。难道是 IL-6 在起关键作用？
在安徽省科技厅和卫健委的支持下，中国科大附属第一医院徐晓玲教授团队和中国科学与技术大学生命科学院魏海明教授团队于 2020-01-28 联合立项「新型冠状病毒肺炎的临床转归和机制研究」重大应急攻关项目，魏海明教授团队对 33 例新冠肺炎患者血液 30 项免疫学指标的全面分析，发现了新型冠状病毒感染致重症肺炎炎症风暴的关键机制：新型冠状病毒感染后，迅速激活病原性 T 细胞，产生粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）和 IL-6。GM-CSF 会进一步激活 CD14+CD16+炎症性单核细胞，产生更大量的 IL-6 和其他炎症因子，从而形成炎症风暴，导致严重肺部和其他器官的免疫损伤 [6]。
2019-nCoV新冠肺炎重症患者中IL-6高表达的炎性单核细胞
也就是说，IL-6 是触发新冠肺炎细胞因子风暴的「导火线」。如果能使用针对 IL-6 受体的单克隆抗体或小分子药物，有可能阻断新冠肺炎的细胞因子风暴，进而阻止疾病向重型或危重型转化。
序曲：
托珠单抗临危受命，崭露头角
托珠单抗是全人源化抗 IL-6 受体的单克隆抗体，理论上可以作为阻断新冠肺炎细胞因子风暴的秘密武器。在通过伦理审查后，研究团队决定选择托珠单抗对患者进行初步的临床研究。研究纳入 14 例新冠肺炎患者，其中重症 10 例，危重症 2 例，轻症 2 例，给予托珠单抗治疗。疗效总结如下：
发热.png

迅速退热

治疗后，7 例发热患者中 5 例患者在 12 小时内体温完全降到正常，有 2 例没有降到正常，在追加了一次药物剂量后，这 2 例也降至正常，之后未再出现反复发热。


改善肺功能
新冠肺炎会造成肺部损伤，导致肺功能下降，治疗第 2、3 天，患者吸入的氧浓度下降，血氧饱和度升高，提示患者的肺功能在改善。


肺部炎症逐渐吸收
新冠肺炎会造成肺部间质性病变，因此在肺部 CT 的反应上，表现出逐渐吸收的过程，滞后于体温和肺功能的改善。
在 14 例患者中，有 13 例已经治愈出院，1 例气管插管的危重症患者，已经拔管，转入了普通病房，疗效满意。
华章：
开启临床试验，吹响进攻号角
基于对初步临床研究结果的认可，研究团队在国内注册并开始了关于托珠单抗治疗新冠肺炎患者的随机对照试验，利用循证证据向夺命风暴吹响进攻号角。

2 月 13 日，据中国临床试验注册中心显示，「托珠单抗在新型冠状病毒肺炎 (COVID-19) 中的有效性及安全性的多中心、随机对照临床研究」已经通过临床试验注册（注册号：ChiCTR2000029765）。该项研究旨在评估托珠单抗治疗普通型 NCP（含重症高危因素）及重型 NCP 患者的有效性和安全性。

研究纳入 184 例确诊为新冠肺炎的普通型患者（含重症高危因素）、重症型患者，患者年龄 18～85 周岁，IL-6 检测升高。在治疗方案的设定上，托珠单抗的使用注重 2 条原则：
早期使用
即使患者没有出现重症，但有重症倾向的时候，即表现为高热，或两肺弥漫性病变，或短期内病灶进展，也要尽早使用，才能有效阻断炎症风暴。托珠单抗静脉使用，快速起效，是疗效的保证。
足量使用
首次剂量 4～8 mg/kg，推荐剂量 400 mg，加入 100 ml 生理盐水输注。发热患者如首次应用 24 小时仍有发热，再追加应用 1 次（剂量同前），两次用药间隔 ≥ 12 小时，累计给药次数最多 2 次。
上述托珠单抗剂量的安全性，在脐血干细胞移植患者中已经得到验证。少数脐血干细胞移植患者在脐血移植以后，中性粒细胞植入前，会出现植入前综合征，这实际上也是细胞因子释放综合征。
此时按照 4～8 mg/kg 足量地应用托珠单抗，也能取得很好的疗效，安全性良好。另一方面，托珠单抗仅抑制 IL-6 通路的过度激活，不影响其他参与抗病毒的细胞因子，因此区别于糖皮质激素对细胞免疫、体液免疫的全面抑制作用，安全性更好。
总之，面对新冠肺炎触发的细胞因子风暴，重症及危重症的救治成为治疗难点。研究表明，IL-6 是触发这场风暴的关键因子之一。因此在使用常规治疗药物的基础上，可以考虑早期足量使用 IL-6 受体抑制剂托珠单抗阻断炎症通路，击退夺命风暴。
新冠肺炎诊疗方案（试行第七版）指出，对于双肺广泛病变及重型患者，且实验室检测 IL-6 水平升高者，可试用托珠单抗治疗 [7]。初步研究已经证实托珠单抗的疗效和安全性，更多的循证研究已经展开。让我们期待研究结果的出炉，为抗疫的胜利奏响华彩乐章！
参考文献
1. 张海祥, 等. 细胞因子风暴在流行性感冒病毒感染中的作用及防治研究. 细胞与分子免疫学杂志. 2013(5):112-115.
2. Huang C, et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet. 2020;395(10223):497-506.
3. Xu Z, et al. (2020). Pathological findings of COVID-19 associated with acute respiratory distress syndrome. Lancet Respir Med. 2020. pii: S2213-2600(20)30076-X.
4. 张艳丽, 蒋澄宇. 细胞因子风暴: 急性呼吸窘迫综合征中的主宰生命之手. 生命科学; 2015:27(05):44-47.
5. Wan S, et al. Characteristics of lymphocytesubsets and cytokines in peripheral blood of 123 hospitalized patients with2019 novel coronavirus pneumonia (NCP). medRxiv. 2020: p.2020.02.10.20021832.
6. Zhou Y, et al. Aberrant pathogenic GM-CSF+T cells and inflammatory CD14+CD16+ monocytes in severe pulmonary syndrome patients of a new coronavirus. BioRxiv. 2020: p. 2020.02.12.945576.
7. 国家卫建委. 新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行第七版）. 2020.


责任编辑：刘晔、孔宇森
封面及配图来源：站酷海洛、中国临床试验注册中心网站

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