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高剂量甲氨蝶呤相关毒性的预防和管理

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  • TA的每日心情

    2024-12-5 21:52
  • 灵通播报员 发表于 2019-12-21 21:46:00 | 显示全部楼层 |阅读模式
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    高剂量甲氨蝶呤相关毒性的预防和管理

    作者:Yujiao Sun, UNC Eshelman School of Pharmacy, P3

    审核:Zhen Zhang, PharmD,BCPS, Henry Ford Hospital

    翻译:李俊威,深圳市人民医院

    图文编辑:林 琳,华侨大学医学院

    原文链接:HIGH DOSE METHOTREXATE TOXICITY PREVENTION AND MANAGEMENT

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    作用机制

    甲氨蝶呤(Methotrexate, MTX)是一种抗叶酸药物,通过竞争性抑制二氢叶酸还原酶(dihydrofolate reductase, DHFR),消耗还原型四氢叶酸(tetrahydrofolate, THF)辅助因子,阻碍核苷酸合成,从而阻止DNA、RNA和蛋白质合成所必需的嘌呤和嘧啶的合成。此外,MTX能抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶(TS),从而抑制胸腺嘧啶单磷酸(thymidine monophosphate, TMP)的合成和随后的DNA合成。MTX对细胞周期的S期具有特异性,因此增殖活跃的组织更易受其影响[1,2]。

    MTX通过还原性叶酸载体(reduced folate carrier, RFC)进入细胞,并形成谷氨酸聚合体,这有助于延长MTX在细胞中的停留时间,并提高其与DHFR和TS的结合亲和力[1]。

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    肾毒性的发病机理

    MTX的细胞毒性取决于药物浓度和暴露时间,高浓度的MTX可能在很短的时间内建立耐受,长期处于低浓度MTX的暴露可能会导致出现致命性毒性 [3]。

    90%以上的MTX由肾脏清除。肾损伤会降低肾脏的药物清除能力,并导致MTX的毒性积聚,从而增加发生其他不良事件的风险,如粘膜炎、肝炎和皮炎 [2,3]。

    MTX引起的肾毒性主要通过以下两种机制产生:

    结晶性肾病:当MTX及其代谢物在肾小管内沉淀时发生。

    直接的肾小管毒性:MTX诱导氧自由基的形成,进而损害肾小管细胞。

    MTX输注期间或输注后不久血清肌酐突然升高,意味着出现肾功能不全,可导致血浆MTX浓度显著升高[2,3]。

    预防MTX积累

    水化:静脉输液可产生高尿流率,保护肾脏免受MTX毒性。目前,水化方案建议2.5~3.5L/m2 /24h液体,从MTX输注前12小时开始,并持续24至48小时 [2-4]。

    碱化尿液:MTX及其代谢物在酸性pH水平下难溶。当尿pH从6.0增加到7.0时,MTX及其代谢物的溶解度增加了5到8倍 [2-4]。

    在输注MTX时,应保持尿pH≥7.0,同时监测尿pH值。

    对于成人患者,有些医疗机构用乙酰唑胺500 mg po bid碱化尿液,然后使用150 mEq的碳酸氢钠(溶于1L无菌注射用水中)连续输注。

    用药监护

    应在每一次高剂量MTX (≥500 mg/m2) 输注前后监测肾功能的关键指标,如血清肌酐、尿量、尿pH和尿素氮(blood urea nitrogen, BUN)。肌酐清除率降低的患者可能需要减少MTX剂量。

    应密切监测血浆MTX药物浓度水平,及时发现MTX的清除延迟。根据治疗方案的不同,MTX血药浓度水平可在MTX开始输注后24h、36h、48h和72h测定。根据MTX血药浓度水平调整水化、碱化尿液和亚叶酸钙解救治疗等措施,直到MTX水平低于0.05至0.1μM。

    对于大多数患者,在MTX开始输注后40小时开始进行第一次MTX血浆浓度水平测定,然后每天进行,直到MTX<0.05μM。

    亚叶酸钙解救治疗

    亚叶酸钙(亚叶酸)作为一种解救药物,通过恢复机体叶酸水平,不经过DHFR途径,直接提供四氢叶酸(THF),消耗在细胞中甲氨蝶呤。亚叶酸钙的输注,应在MTX输注24h后进行,避免MTX的抗肿瘤活性降低[1-4]。

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    亚叶酸钙的给药剂量应根据MTX的血药浓度和MTX给药时间进行调整 [4]。除非治疗方案另有规定,Bleyer列线图常被使用决定剂量。

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    MTX毒性的其他治疗方法

    当常规的水化、碱化尿液和亚叶酸钙解救治疗无法确保患者避免MTX引起的肾毒性时,在继续进行亚叶酸钙解救的同时,可采用血液灌流和血液透析等体外措施,将MTX从体内清除。

    葡聚糖酶是一种重组细菌羧肽酶。当患者出现MTX诱导的急性肾损伤(acute kidney injury, AKI)并发生MTX清除延迟时,可使用葡聚糖酶降低MTX血浆水平。

    由于亚叶酸钙与MTX竞争RFC介导的细胞摄取进入细胞,因此当MTX血浆浓度很高时,亚叶酸钙解救治疗不太有效[2]。

    静脉输注葡聚糖酶,在细胞外将MTX分解成两个主要由肝脏而不是肾脏消除的非活性代谢物而起作用。然而,葡聚糖酶对细胞内的MTX没有作用,所以在MTX被充分清除之前,亚叶酸钙解救治疗仍然是必需的[5]。

    葡聚糖酶应在高浓度MTX输注开始后48~60h内使用,因为超过这个时间点,葡聚糖酶将无法阻止致命性毒性的发生[2]。

    亚叶酸钙不应在给予葡聚糖酶之前或之后2小时内给药,因为亚叶酸钙也是葡聚糖酶的代谢底物。

    药物相互作用

    肾毒性药物会阻碍MTX清除。在MTX使用和清除期间,应避免使用质子泵抑制剂(proton pump inhibitors, PPI)、苯妥英钠、叶酸、非甾体类抗炎药(Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs, NSAIDs)、氨基糖苷类抗生素、阿昔洛韦和青霉素等药物。应谨慎使用血管紧张素转化酶抑制剂(angiotensin converting enzyme inhibitor, ACEI)、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(angiotensin receptor blocker, ARBs)、氟喹诺酮类药物。



    参考文献:

    [1] Singleton, S. (2017). Enzymes 5: Drugs Acting on Folate Metabolism. Lecture presented: Molecular Foundation of Drug Action at UNC Eshelman School of Pharmacy; September, 2017; Chapel HIll, NC.

    [2] LaCasce, AS. Therapeutic use and toxicity of high-dose methotrexate. In: Post T, ed. UpToDate. Waltham, MA.: UpToDate; 2019. www.uptodate.com. Accessed June 1, 2019.

    [3] Ahmed Y, Hasan Y. Prevention and Management of High Dose Methotrexate Toxicity. Journal of Cancer Science & Therapy. 2013;05(03). doi:10.4172/1948-5956.1000193.

    [4] Widemann BC. Understanding and Managing Methotrexate Nephrotoxicity. The Oncologist. 2006;11(6):694-703. doi:10.1634/theoncologist.11-6-694.

    [5] Ramsey LB, Balis FM, O'brien MM, et al. Consensus Guideline for Use of Glucarpidase in Patients with High-Dose Methotrexate Induced Acute Kidney Injury and Delayed Methotrexate Clearance. Oncologist. 2018;23(1):52-61.


    转载声明:本文转载自中美临床药学桥

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  • TA的每日心情

    昨天 19:32
  • yhgz 发表于 2019-12-21 23:58:44 | 显示全部楼层
    学习了,谢谢分享
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  • TA的每日心情

    2022-3-16 11:16
  • pengli883 发表于 2019-12-23 09:14:34 | 显示全部楼层
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  • TA的每日心情

    2023-3-1 11:29
  • 黄师傅 发表于 2019-12-23 09:43:22 | 显示全部楼层
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