药物代谢研究可以探讨药物的毒性及毒性作用机制

在药物研发中，往往会有不少化合物因为其代谢物的毒性或者安全性问题，而夭折于临床试验阶段，其中药物分子被人体肝脏代谢激活形成的活性代谢物更可能是导致毒性发生的重要原因。药物体内或体外的代谢产物分析可以在早期判断一个化合物是否具有毒性，以及是否适用于深入开发，从而最大程度地减少不必要的损失。

在临床前药物代谢产物分析及代谢产物结构鉴定中，评价药物代谢产物的安全性，一是可以确定一种在常规毒理学试验中的动物种属，在该动物种属上能形成充分暴露水平的该代谢产物，该代谢产物与人体暴露量相当或更高，然后在该动物种属中研究药物毒性。还有一种方法是，如果不能确定一种形成该代谢产物的相关动物种属，可以合成该代谢产物，通过渗入法或者直接给药来开展进一步的安全性评价。

如有课题组前期研究采用生物活性追踪方法结合原代大鼠肝细胞模型最终筛选出苦参中具有强烈肝毒性的异戊烯基黄酮类化合物——苦参酮(Kur)，槐属二氢黄酮G(SFG)， 并进行苦参肝毒性组分苦参酮的体内外代谢研究 [1]。为进一步研究肝毒性化合物的人肝细胞毒性参数及其代谢毒性机制，并为含苦参方药的安全性及制剂质量控制提供实验依据，研究者首先用半制备HPLC来制备得到单体化合物，在对单体化合物进行结构鉴定后进行人肝细胞毒性测定，然后用大鼠和人肝微粒体对含量较多的Kur进行体外代谢研究，以探讨代谢与毒性的关系，最后研究Kur在大鼠体内的毒代动力学等一系列的研究。结果发现苦参醇提物的对大鼠的毒性效应主要集中在肝脏，对心脏和肾脏无明显损伤，苦参醇提物对大鼠的肝损伤表现为转氨酶升高和肝组织脂肪变性。

在药物代谢产物分析中，可以通过体外和体内试验方法来完成代谢特征的确定。体外试验可以采用不同动物和人体的肝微粒体、肝脏切片和肝细胞。美迪西提供药物代谢产物分析服务，其药代动力学实验室已经通过CFDA的GLP认证，实验研究遵循ICH、CFDA和FDA的指导原则，可以根据客户需求设计并开展体内、体外药代动力学试验，为客户提供一整套药代动力学评价和优化服务。

有研究者进行了中药苍耳子的毒性物质基础及中毒机制的研究[2]。研究者首先采用小鼠急性毒性实验来明确苍耳子毒性损伤的靶器官主要为肝脏，采用体外肝细胞实验筛选毒性成分，并对目标成分进行整体动物毒性评价，在此基础上利用代谢组学技术，探讨了苍耳子的毒理学作用机制，为苍耳子的合理应用提供科学依据。研究发现苍耳子毒性作用靶器官主要是肝脏，贝壳杉烯苷类化合物是主要的毒性成分，其毒性作用与苍耳子引起动物肝脏的脂质过氧化损伤和影响肝细胞能量代谢机理有关。

肝脏细胞色素P450酶系(CYPs)负责人体90%以上的药物代谢。因此，运用体外代谢反应体系(如肝微粒体)获取肝药酶动力学参数以预测或外推药物在体内的生物转化行为，已成为当前新药研发中的一项重要内容。也有不少研究者进行药物在细胞色素P450酶中的代谢及其代谢产物分析的研究。

基于细胞色素P450酶(CYP酶)对药物的减毒有重要作用，介导着许多有毒中药的减毒机制，研究者以钩吻中的3个毒效成分(钩吻素子(KOU)、钩吻素甲(GA)及胡蔓藤碱甲(HMT))为研究对象，主要进行了钩吻生物碱的CYP酶代谢及其毒性相关性研究，旨在为揭示钩吻减毒的科学内涵，提高药物疗效和安全性提供参考依据[3]。该研究首次证明钩吻生物碱在人、鼠肝微粒中的代谢途径主要为去甲基、脱氢、羟基化、去甲基脱氢和氧化反应，且参与其最主要的代谢酶亚型为CYP3A4/5。同时证明钩吻生物碱经过CYP3A4/5代谢后，毒性显著降低。该研究结果可为钩吻生物碱的毒性预警及临床安全应用提供理论依据。

药物在进入人体之后，经过代谢可能会代谢活化产生毒性，因此需要进行药物代谢研究来探讨药物的毒性及其毒性作用机制。总之药物代谢研究贯穿于新药研发产业链的始终，在药物的发现及开发过程中作用较大。

[1] 苦参肝毒性组分苦参酮的体内外代谢研究[J].

[2] 中药苍耳子的毒性物质基础及中毒机制研究[J].

[3] 钩吻生物碱的P450酶代谢及其毒性相关性研究[J].