“大处着智，小处着心”，药师科研灵感从临床中来

爱因斯坦曾说：“提出一个问题往往比解决一个问题更重要。”因为解决一个问题也许仅仅是数学上或实验上的技能而已。而提出新的科学问题、新的可能性，从新的角度去看旧的问题，却需要有创造性的想象力，往往也标志着科学的真正进步。临床药师只有扎根临床才能有丰富的灵感来源，选择感兴趣的领域并对其进行全面认识，跟踪最新的研究进展，才能发现好的科学问题。需求驱动，服务临床当患者有需求，但从现有文献无法获得可靠证据时，临床药师有责任为临床用药当好参谋。例如，对于非瓣膜性房颤并伴有肾功能不全的患者来说，如何权衡新型口服抗凝药的抗凝疗效和出血风险？不同品种以及剂量的口服抗凝药预防卒中的有效性以及安全性是否存在差异？我们首先进行了文献检索，发现目前并没有直接比较不同新型口服抗凝药以及剂量有效性和安全性的随机对照试验（RCT），自然也没有Meta分析可以提供答案。为了解决这个问题，我们进行了荟萃分析。基于传统Meta分析的局限性，我们选择了网状Meta分析，间接比较不同品种和剂量的口服抗凝药对房颤患者卒中预防的有效性和安全性。通过文献检索和筛选，纳入了5个大型RCT。同时，考虑不同的新型口服抗凝药均不同程度经肾脏清除，根据不同的肾功能进行分层。结果显示，对于CrCl（肌酐清除率）大于80ml/min的患者，达比加群有效性更佳，依度沙班30mg安全性更佳；CrCl在50~80的患者，依度沙班60mg有效性更佳，依度沙班30mg安全性更佳；CrCl小于50的患者，达比加群150mg有效性更佳，依度沙班15mg安全性更佳。相关论文发表在《生理学前沿》杂志。

大处着智，小处着心当你每天经过CT室门口，会看到有些患者在做检查前需要喝水，进一步了解，这是为了缓解造影剂致肾损害所采取的一项措施。人人都要采取这样的处理措施吗？有没有风险差异？我们发现，造影剂作为介入放射学操作中最常使用的药物之一，其诱发的急性肾损伤，即造影剂肾病（CI-AKI）是最常见的不良反应。CI-AKI是除缺血性和药物性损伤外，医院获得性急性肾损伤（AKI）的第三大病因，占比达12%。其导致持续性肾损伤的发生率为18.6％，进而导致慢性肾脏病（CKD）的发生率和总死亡率为7%~31%，平均住院时间和社会经济负担增加5~10倍。而CI-AKI目前没有确切有效的治疗方案。因此，提前发现高风险人群，并采取充分的预防措施，对减少CI-AKI的发病率至关重要。Mehran评分是临床最常用的CI-AKI风险评估模型，在2004年基于美国人群队列开发。但是我们通过回顾性研究发现，Mehran评分并不能准确地预测CI-AKI的发生风险。因此，非常有必要开发适用于中国人群的高性能CI-AKI风险预测模型。基于使用造影剂患者的诊疗数据，通过随机森林的数据分析方法，我们发现了中国人群CI-AKI的13个危险因素，并建立了首个可以应用于增强CT患者的CI-AKI风险预测模型。结果已在2017年发表于《美国心脏协会杂志》。目前，基于该模型，创新性地建立了造影剂肾病风险预测平台，为降低患者使用造影剂的肾损伤风险提供了有力保障。精准用药，当仁不让当肾移植的患者服用基础免疫抑制剂他克莫司时，如何避免频繁采血测血药浓度的烦恼？当患者的切实需求无法从药品说明书或已发表的文献找到相关依据时，就要是由临床药师利用所学专业知识来解决这一精准、科学用药的问题。他克莫司是肾移植患者使用的主要抗排斥反应药。这种药物治疗剂量范围窄，经人体吸收进入血液循环后，当在体内浓度低于5ng/ml时，可产生排斥反应；高于20ng/ml时，又会导致毒副作用，均可致移植后的肾脏丧失功能。该药物在人体内还存在较大的个体差异，所需服用剂量差异达10~15倍，甚至更多，疗效和不良反应差别也很大。因而，精准用药对提高移植肾的长期存活率具有重要作用。根据这一需求，纳入以他克莫司作为基础免疫抑制剂的肾移植患者为研究对象，整理患者的临床诊疗资料，采用定量药理学的方法，建立他克莫司在肾移植患者中的群体药动学模型。相关研究论文发表在《遗传药理学和药物基因组学》期刊上。同时，我们将这一模型开发成方便医师和药师使用的他克莫司个体化给药平台，在全国推广使用，可为患者制定个体化给药方案，避免了反复调整用药剂量和反复抽血测浓度等烦琐工作，还节约了费用，对提高移植肾患者的长期存活率具有重要意义。
文/中南大学湘雅三医院药学部 左笑丛

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