研究者发现了促进MYC活化的的关键基因——ATF4

MYC是一种原癌基因，在超过70%的癌症中被异常激活，在一些细胞水平及动物身上展开的研究发现癌基因MYC对肿瘤的形成必不可少，干预MYC的表达可以显著甚至完全抑制肿瘤的发生发展。然而寻找直接靶向MYC蛋白的药物极难研发，而进一步寻找替代策略靶向MYC势在必行。最近有研究者针对MYC靶点，发现了一种新的攻击途径，可以让癌细胞自我毁灭，并通过临床前动物实验得到了验证，为癌症治疗提供了启发。

1、原癌基因MYC的表达与癌症的关系

MYC是一个重要的原癌基因，在小鼠肿瘤模型中，MYC持续的过表达与肿瘤生长相关。在大多数人类癌症中表达量升高，并与肿瘤的发生密切相关，MYC高表达与前列腺肿瘤和三阴乳腺癌的侵袭性相关，MYC突变在多发性骨髓瘤中发生率也很高。Notch信号通路通过调节其下游MYC的表达引起T细胞淋巴瘤/白血病的发生。

MYC基因过表达产生过多的MYC转录因子，通过转录调节激活下游癌基因的表达，调控葡萄糖转运、糖酵解、谷氨酰胺合成和脂肪酸合成等主要生理过程，引起营养摄取增多和生物能量累积。另外MYC还可激活涉及线粒体和核糖体生物合成和功能的基因。更重要的是，这些MYC与肿瘤发生间的内在联系也提供了一系列新的治疗切入点，比如靶向MYC治疗肿瘤和通过抑制代谢通路治疗肿瘤等。最近来自宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究人员针对MYC靶点，发现了一种新的攻击途径，可以让癌细胞自我毁灭。临床前动物实验的结果提示，这项新发现可能为多种类型的癌症带来全新的治疗策略。

因为MYC通过影响调控糖酵解、谷氨酰胺合成、葡萄糖转运、线粒体蛋白合成、核苷酸合成等过程的基因，改变生物能量及代谢，激活原癌基因并抑制抑癌基因，调控细胞增殖。因此MYC可能成为一个很有前景的抗癌靶点，但是它又是一个难以成药的靶点。有研究者想到了间接对抗原癌基因MYC蛋白的方法，如靶向MYC通路的下游分子来阻止肿瘤生长。例如，在有些肿瘤中，Constantinos Koumenis教授与其同事发现，激酶PERK激活ATF4是MYC活化后的一条关键下游通路。一开始研究团队想到了用抑制剂阻断PERK。然而，他们发现这还不足以阻止肿瘤细胞的生长。原来在肿瘤细胞中，MYC还会绕道走另一条通路来影响ATF4。

发现这一点后，科学家们有了新的思路。既然两条信号通路都汇集到ATF4这个下游分子，那么靶向ATF4也许可以更好地阻止肿瘤生长。

2、ATF4与肿瘤的关系

ATF4是活化转录因子家族代指一大组的基本区域亮氨酸拉链（bZIP）转录因子成员之一，是调控促生存基因的转录因子，在正常组织的生长发育中起重要作用，能够调控多种相关基因的合成，参与自噬、氧化还原反应和细胞凋亡。与正常组织相比，ATF4在肿瘤组织表达升高。通过免疫组化研究发现在缺氧、肿瘤周围血管远端坏死区域ATF4表达升高，提示ATF4与乏营养下激活转化机制相关，并与磷酸化的eFF2α和磷酸化的GCN2的信号分布正相关。

进一步研究发现，ATF4作为MYC的下游，调控MYC靶向的多种基因的表达。这些基因多与细胞合成氨基酸和蛋白质有关，其中包括一种蛋白4E-BP1。这种蛋白质负向调控mRNA的翻译，可以减轻MYC引起的蛋白毒性应激，对于平衡蛋白合成至关重要。

研究人员首先在人类大肠癌肿瘤细胞系中检验了敲除ATF4的后果。结果显示，ATF4表达降低后，MYC的活化造成蛋白质在肿瘤细胞内不断堆积，代谢压力激增。最终，肿瘤细胞死于内部应激过强。而在淋巴癌小鼠肿瘤模型中，研究团队进一步检验了阻断MYC-ATF4通路的治疗潜力。在敲除ATF4基因后，MYC驱动的肿瘤停止生长。相比对照组，小鼠的无肿瘤生存期和总生存期都得到了显著延长。研究人员表示，他们还将继续研究这种间接攻击MYC的方法，弄清楚MYC-ATF4通路中是否还有其他潜在靶点，以及阻断ATF4是否会在人体中产生其他脱靶效应。