【热点争鸣】伏立康唑耐药与侵袭性曲霉病死亡率：一项多中心回顾性队列研究

Pieter P. Lestrade, Robbert G. Bentvelsen, Alexander F. A. D. Schauwvlieghe, Steven Schalekamp, Walter J. F. M. van der Velden, Ed J. Kuiper, Judith van Paassen, Ben van der Hoven, Henrich A. van der Lee, Willem J. G. Melchers, Anton F. de Haan, Hans L. van der Hoeven, Bart J. A. Rijnders, Martha T. van der Beek, and Paul E. VerweijClinical Infectious Diseases 2019;68(9):1463–71 DOI: 10.1093/cid/ciy859

三唑类药物是目前侵袭性曲霉病（IA）的一线药物，在IA治疗中发挥重要作用。但其耐药也逐年增加，成为令人担忧的临床问题。在三唑类药物治疗IA的不同临床研究中，总体死亡率一般低于30%，但三唑类耐药的IA患者死亡率高达50-100%。然而由于缺乏直接比较和选择偏差，三唑类药物耐药对IA患者预后的确切影响并不清楚。Pieter P. Lestrade等人进行的这一较大规模多中心回顾性研究，对伏立康唑敏感及耐药IA患者的预后进行了分析。


研究收集2011-2015年196例IA病例，所有患者均为微生物培养烟曲霉阳性且接受了抗真菌治疗。伏立康唑耐药的标准是MIC＞2mg/L，并同时菌株进行了耐药基因（Cyp51A）突变检测。对于初始治疗为伏立康唑的患者，如药敏试验提示伏立康唑敏感定义为治疗恰当，如为耐药IA则定义为治疗不当。


发现耐药后，治疗变更为三唑类联合棘白菌素或两性霉素B单药。研究发现，196例患者中，37例（19%）为耐药IA，ICU患者中耐药比例更高（24% vs 17%）。37株伏立康唑耐药菌株中，30例为三唑类广泛耐药，所有菌株均对两性霉素B敏感。143例（79%）初始治疗为伏立康唑。与伏立康唑敏感患者相比，伏立康唑耐药患者42天（49% vs 28%; p=0.017）、90天（62% vs 37%; p=0.0038）死亡率均更高，但在ICU患者中，差异则无统计学意义。初始治疗不当的IA患者即使在发现伏立康唑耐药后更改治疗（中位时间=10天），死亡率仍明显高于初始治疗恰当者（47% vs 24%; p=0.016）。初始治疗应用两性霉素B患者的42天生存率低于伏立康唑（55% vs 71%; p=0.04），但前者中ICU患者更多。


该研究比较了伏立康唑敏感与耐药IA患者的临床预后，队列同时纳入ICU患者与非ICU患者，证实伏立康唑耐药会导致IA死亡率增加，这种差异在非ICU患者中更为明显。初始治疗的选择对IA的预后有重要的影响。一方面，初始治疗不当和更换治疗不及时均可能导致不良预后，即便本研究以培养物Cyp51A突变检测结果作为药物调整的依据，已经较MIC法缩短了时间，治疗不当组死亡率仍明显增高。研究者表示他们将进一步研究能否直接在BALF中进行Cyp51A突变的直接检测，以期更早发现耐药并调整治疗。另一方面，研究发现初始治疗选择两性霉素B患者死亡率更高，虽然这部分患者病情更重，但至少说明，在重症患者中初始治疗选择单用两性霉素B不会改善预后。


但关于联合用药，目前仍缺乏证据支持，需要就一步的临床研究。最后研究者指出，三唑类药物的广泛应用可能促生新的耐药突变，并使耐药菌株的环境播散和原发耐药IA的问题更为严峻，耐药菌株的快速检测和高耐药率地区IA初始治疗方案的选择非常重要。


供稿：刘智博 中日医院呼吸与危重症医学科审阅：赵彩彦 河北医科大学第三医院

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