新药“桥接”试验的重要意义

在第四届全国抗菌药物临床药理学术会议上，中国药品生物制品检定所所长桑国卫院士提出了“桥接”这一新概念，并认为在不同人群中进行新药的“桥接”临床试验很有必要，且具有重要的实际意义。
　　什么是“桥接”试验“桥接”试验，对许多搞新药研究的人来说还比较陌生。对此，桑院士是这样解释的，当今人类的主要种族有白种人、黄种人、黑种人、布希曼人（南非土著）、澳大利亚土著人，药物在不同种族人群可能表现不同的药代动力学／药效动力学（PK／PD）特征。
有的药物对种族因素敏感，有的药物则不敏感。而种族因素的影响包括内源性的和外源性的两类，前者包括遗传的、生理和病理状态等，后者包括环境等。
　　虽然种族差异可能引起药物涉及安全性、有效性、剂量或给药方案的不同，但许多药物在不同地区有相似的特性和作用，因而没有必要在一个新的地区重复已进行过的全部的临床药物试验，而可以进行有限量的临床研究，用以外推或“桥接”原观察地与新地区之间的临床数据。
所谓“桥接”试验，桑院士说，就是一个在新地区（国家）完成的，以允许国外临床数据外推至该地区人群的药效动力学或有关有效性、安全性、剂量和给药方案的临床研究。
　　“桥接”试验数据包，则是指从原研究地完整的临床数据中选择与新地区人口有关的药代动力学、药效动力学及剂量－反应资料，利用其可以外推数据至该地区的“桥接”研究结果。
　　“桥接”研究数据是否可以外推，其判断标准有四条，桑院士介绍，一是如果结果表明在新地区人群的剂量－反应、安全性及有效性与原研究地相似，则可作为合适的国外临床数据的“桥接”研究；二是如果应用一个不同的剂量在新地区人群中产生的安全性和有效性特征与原地区无实质性不同，可通过充分的PK／PD数据来证明作合适的剂量调整后，可以将国外数据外推至该地区；三是如果“桥接”试验的规模大小不足以充分确认将不良事件外推到该地区人群，则需要补充安全性数据；四是如果“桥接”试验未能确认该药的安全性与有效性，则必须递交补充的确认性临床研究数据。
　　“桥接”的目的在于，利用外国数据，外推有效性和安全性数据，以缩短开发周期、降低开发成本、促进全球化，从而使新药在新地区迅速获得批准。目前，世界上许多国家都进行了这方面的研究，并积累了很好的经验。
　　桑院士介绍，以日本为例，日本自1999年至2002年4月批准的27个新药中（1999年3个，2000年4个，2001年10个，2002年1至4月10个），有22个是采用外国包括“桥接”研究临床数据包外推获得批准的。而韩国认为，外国临床数据可以被接受作为全部或部分支持批准，韩国对于进入Ⅲ期临床试验有外国临床数据和适当桥接数据的新药可以被批准。
　　有效性和安全性“桥接”试验
　　桑院士说，应根据药物的PK／PD特性及其与临床有效性、安全性的相关性，主要人种组（亚洲、黑人和白人）有关药物的吸收、分布、代谢、排泄（ADME）以及食物－药物、药物－药物的相互作用等方面，来判断在新地区需要进行哪种进一步的“桥接”研究。
　　有效性“桥接”试验对种族因素不敏感药物，其“桥接”试验类型通常取决于使用该药物的经验，及外源性种族因素影响其安全性、有效性和剂量－反应的可能性。对种族因素敏感的药物，如果两个地区的人群有差异，则通常需要进行“桥接”试验。
　　如果药物对种族因素不敏感，且两地的用药经验及开展临床试验的经验与要求大致相似；或药物对种族因素敏感，但两个地区在种族上相似，而且有足够的药理学及临床经验表明，相关药物在两地病人中的有效性、安全性、剂量及给药方案十分相似，则不需“桥接”研究。
　　此外，桑院士指出，在对于所选择的剂量有疑问、对国外所进行的对照试验缺乏经验及给药方法、合并用药或实施临床试验的设计不同、对于该类药物不熟悉的情况下，有必要进行对照性临床“桥接”试验。具体来说，药效动力学显示有地区差异，有必要进行采用临床终点的对照试验；药物代谢类型的实质性不同，要求进行对照临床试验；药代动力学差异在某些情况下可仅做些剂量调整，而不需要新的临床试验。
　　安全性“桥接”临床试验安全性考虑应包括常见不良反应发生率和对于严重不良反应事件的监测。评价有效性的“桥接”研究可用于检出常见不良反应事件的发生率，也可鉴别在新地区比较普通的严重不良反应事件。
　　桑院士强调，如果不需要做药物有效性的“桥接”试验，或者试验期限太短，例数太少，则需要进行单独的安全性研究，尤其是在国外临床试验中有严重不良反应事件的案例，新地区有效性“桥接”试验只能得出有限的安全性数据时，须进行安全性“桥接”临床试验，而不能将一般不良反应事件及严重不良反应事件的发生率外推。
　　桑院士认为，“桥接”试验是评价和描述影响药物作用变异性的科学途径，应该设定理想的全球发展计划，用所有现有的知识以同样的方法学（在不同人群）获得严格研究的PK／PD数据，在经良好组织的全球研究中进行人群分析。切忌重复开发。同时也要考虑到，如果采用桥接策略，“外源性因子”的未知或假设的影响在将来不应当是拒绝的理由；在建立桥接理由时，还应考虑生物学指标；充分考虑每个区域的人类状态有较大的多样性。只有这样，桥接试验才能达到其最终的理想目的。
摘自《中国医药报》

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