丙酚替诺福韦：新版欧洲/美国慢乙肝指南推荐的一线治疗药物

初探TAF的真实世界应用表现编者按：当前，丙酚替诺福韦（TAF）、富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）和恩替卡韦（ETV）是欧美指南[1,2]推荐用于慢性乙型肝炎（CHB）治疗的一线口服核苷（酸）类似物（NA）。并且指南还建议，在伴有肾功能不全或骨病或存在肾功能不全或骨病风险的患者应优先考虑使用TAF或ETV，若这类患者正在使用TDF治疗，建议换成ETV或TAF治疗（有核苷类似物暴露史的患者优先考虑TAF）。指南的推荐主要是基于随机对照试验数据，那么TAF的真实世界应用情况如何呢？真实世界数据是临床试验数据的重要补充当前，来自随机对照临床试验（randomized controlled trial，RCT）的数据仍被看做临床前评价新医疗产品有效性的“金标准”。但真实的临床环境要比临床试验环境复杂得多，患者年龄跨度大、合并症多、合并用药多、依从性不易管理，医生和医疗机构也存在诊疗技术和硬件水平参差等问题，在RCT中不能完全反映。故而人们越来越重视真实世界证据（real-world evidence，RWE）。RWE根植于真实的临床实践，更能代表复杂的真实临床情况，具有很高的外部有效性，是RCT数据的重要补充。TAF的真实世界应用数据随着TAF正式获批和AASLD、EASL等权威指南的推荐，TAF的真实世界研究资料也开始累积。当前看到的主要是NA经治患者换用TAF后的疗效和安全性观察。NA换用TAF治疗，生化学应答增加、肾功能改善我国台湾学者的一项研究纳入了2017年10月至2018年3月在高雄医科大学附属医院就诊的48例CHB经治患者，将他们的抗病毒治疗方案更换为TAF，分析换用TAF后的病毒学应答、生化学应答、安全性等指标。这些患者在换用TAF前应用的NA包括：65%使用TDF治疗、4%使用恩替卡韦治疗，其余患者使用非一线NA（拉米夫定、替比夫定、阿德福韦酯）治疗。换药前NA治疗的中位时间为50.6个月。换用TAF治疗后（中位治疗时间：3个月），研究者发现：①病毒学应答继续维持，94% vs. 94%。②ALT复常率显著增加：ALT正常值上限取40 U/L时，复常率为79% vs. 73%；ALT正常值上限取30/19 U/L（男/女，AASLD标准）时，复常率为50% vs. 35%（P=0.018），图1。③15%的患者肾功能改善（eGFR升高≥20%），eGFR中位水平升高、血肌酐中位水平下降，不过研究时间短，尚未观察到有统计学意义的差距。这提示NA转换至TAF治疗，可以保持对HBV DNA的抑制，并可能提高ALT复常率。 图1. NA换用TAF治疗后的病毒学应答和ALT应答TDF或ADV换用TAF治疗，肾功能改善日本学者Hosaka等报告了一项使用TDF或阿德福韦酯（ADV）治疗的CHB患者换用TAF治疗后的肾脏安全性研究。这项前瞻性队列研究纳入了70例无肝硬化或合并代偿期肝硬化的CHB患者。既往应用的NA方案包括TDF联合拉米夫定、TDF联合ETV、TDF单药、ADV联合拉米夫定。将原方案中的TDF或ADV替换成TAF（25 mg），其他联合用药保持不变，继续治疗。结果显示：①换用TAF治疗24周，患者的eGFR显著改善（图2）。 图2. NA换用TAF治疗后的eGFR变化②基线慢性肾病（CKD）分期为G3a或G3b期的患者在换药后，其中1/3的CKD分期改善≥1级，没有患者发生肾功能进一步恶化。③进一步的分析还发现，基线伴有肾损伤的CHB患者换用TAF治疗24周，肾小管功能和磷重吸收显著改善。基线尿β2微球蛋白肌酐比值升高者换用TAF治疗12周，尿β2微球蛋白肌酐比值与基线相比下降70%（总人群下降67%）。另外，在肾小管磷重吸收率（%TRP）下降的患者中，换用TAF治疗12周和24周，%TRP逐步增加。上述数据说明，使用TDF或ADV治疗的CHB患者转换至TAF治疗24周，即可显著改善肾功能，尤其是其中基线存在肾损伤的患者，改善更为明显。ETV换用TAF治疗，肾功能改善Hagiwara等报告了一项有关恩替卡韦转换至TAF治疗的疗效和安全性研究。研究纳入了34例患者，既往接受ETV持续治疗≥2年，HBV DNA＜1.3 log IU/mL。其中14例患者换用TAF 25 mg每日一次治疗，其余20例患者继续使用ETV 0.5 mg每日一次治疗，共48周。研究的主要终点为：治疗结束时HBsAg和HBeAg的血清学转化；次要终点为： 治疗结束时HBVcrAg下降水平和治疗过程中的安全性指标。在HBsAg水平变化上，继续ETV治疗组和换用TAF组均相较于基线无明显改变，组间差异无统计学意义。两组的ALT水平较基线变化也不明显，不过研究者对TAF组患者12周的ALT变化进行分析后发现，个别患者ALT高水平可能是导致平均ALT水平较基线无显著变化的原因。但在肾功能方面，研究发现，ETV换用TAF组治疗后，肾功能也表现出改善。24周时，换用TAF组的总蛋白肌酐比（TP/Cr）明显下降，与继续ETV治疗组相比差异具有统计学意义（P=0.004）。β2微球蛋白肌酐比在两组间的差异无统计学意义，但换用TAF组有下降趋势（图3）。 图3. ETV换用TAF或ETV单药继续治疗24周患者的肾功能标志物同时，在骨密度方面，ETV换用TAF治疗后，骨密度也有增加趋势，不过差异无统计学意义（图4）。 图4. ETV换用TAF或ETV单药继续治疗24周患者的骨密度变化这提示我们，从ETV转换至TAF安全有效，短期结果显示能显著改善CHB患者的肾功能和骨代谢指标。结语TAF在临床正式应用时间不久，目前的真实世界研究样本量还不够大、观察时间也较短，但已经提示CHB患者能够从转换至TAF中获益，并且与RCT结果有很好的呼应。如今TAF已在国内上市，希望早日有更多属于我国患者人群的应用数据报道，指导临床用药。参考文献1.Terrault NA, Lok AS, McMahon BJ, et al. Update on Prevention, Diagnosis, and Treatment and of Chronic Hepatitis B: AASLD 2018 Hepatitis B Guidance. Hepatology. 2018, https://doi.org/10.1002/hep.298002.European Association for the Study of the Liver. EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection. J Hepatol (2017), http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2017.03.0213.Yeh M-L et al. APASL STC 2018, Poster #P-016 (49)4.Hosaka T, Suzuki F, Kobayashi M, et al. Renal safety after switching from long-term nucleotide analogue treatment to tenofovir alafenamide: A real-world experience in patients with chronic hepatitis B. AASLD2018, poster #4245.Hagiwara S. The 104th General Meeting of the Japanese Society of Gastroenterology.*本文仅供医学专业人士阅读封面图来源：吉利德科学插图来源：吉利德科学（来源：《国际肝病》编辑部）

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