慢性阻塞性肺疾病潜在治疗药物研究进展

点击标题下「蓝色微信名」可快速关注文章来源：中华结核和呼吸杂志,2019,42(4): 279-283DOI：10.3760/cma.j.issn.1001-0939.2019.04.008作者：柯倩 徐明 贺蓓单位：北京大学第三医院 血管医学研究所 国家卫生健康委心血管分子生物学与调节肽重点实验室　分子心血管学教育部重点实验室　心血管受体研究北京市重点实验室
摘要目前针对慢性阻塞性肺疾病（慢阻肺）主要治疗药物有糖皮质激素、β2肾上腺素受体激动剂和抗胆碱能药物等，但对于减少及治疗慢阻肺急性加重、控制疾病进展仍不尽如人意。慢阻肺发病机制包括炎症、蛋白酶和抗蛋白酶失衡、氧化损伤和抗氧化损伤失衡、自身免疫、凋亡等。本文就近年来针对慢阻肺发病机制潜在治疗药物研究进行综述。慢性阻塞性肺疾病（慢阻肺）以持续呼吸系统症状和由小气道疾病（阻塞性支气管炎）和肺实质破坏（肺气肿）共同引起气流受限为特征，其发病机制包括炎症、蛋白酶和抗蛋白酶失衡、氧化损伤和抗氧化损伤失衡、自身免疫、凋亡等。目前针对慢阻肺的主要治疗药物有糖皮质激素、β2肾上腺素受体激动剂和抗胆碱能药物等，但对于减少及治疗慢阻肺急性加重、控制疾病进展仍不尽如人意，且不可避免有不良反应。因此亟需开发疗效确切、不良反应较小的新疗法或药物。本文就近年来针对慢阻肺发病机制潜在治疗药物研究综述如下。
一、靶向治疗慢阻肺新药
（一）靶向细胞因子药物1．IL-1β：激活核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3（NLRP3）炎症小体可促进IL-1β释放，参与巨噬细胞激活和中性粒细胞炎症[1]。但研究结果显示NLPR3炎症小体在慢阻肺稳定期未激活，IL-1β无变化[2]，人源化IL-1β单抗卡那单抗在慢阻肺稳定期患者治疗仍存在争议，此相关Ⅰ/Ⅱ期临床试验（NCT00581945）目前未提供统计学分析结果[3]。2．IL-18：与IL-1β相似，由NLRP3炎症小体产生，促进T淋巴细胞释放干扰素γ和促进炎症发生[4,5]。给予小鼠重组IL-18蛋白可诱导肺气肿发生，且慢阻肺患者外周血清、痰IL-18水平增高，与疾病严重程度相关[6]。一项Ⅰ期临床试验（NCT01322594）慢阻肺受试者给予IL-18单抗MEDI2338未发现严重不良反应事件，但无相关药效学研究，目前IL-18单抗治疗慢阻肺仍需进一步临床研究。3．CXC-趋化因子受体2（CXCR2，IL8RB）：IL-8通过高亲和力结合CXCR2趋化中性粒细胞。中~重度慢阻肺患者口服50 mg CXCR2拮抗剂MK-7123半年可改善FEV1（平均差值67 ml，P=0.037），降低血浆及痰中基质金属蛋白酶9（MMP-9）、髓过氧化物酶（MPO）含量，现吸烟者比既往吸烟者此抗炎作用更明显，但存在药物剂量所致血中性粒细胞减少而中止试验（表1）[7]。 4．IL-5：介导嗜酸粒细胞成熟和动员。在嗜酸粒细胞增高慢阻肺患者血和气道中IL-5表达增加，其急性加重风险也增加[8]。2015年人源化IL-5单抗美泊利单抗在美国上市，100 mg美泊利单抗治疗嗜酸粒细胞高慢阻肺患者可减少中度或重度急性加重发生率（表1）[9]，提示嗜酸粒细胞气道炎症参与慢阻肺急性加重。5．IL-33：与生长刺激表达基因2蛋白（ST2又称IL-1RL1，IL-33受体蛋白）在吸烟暴露模型小鼠肺组织中表达增加，抗IL-33单抗治疗可减少肺部中性粒细胞、巨噬细胞浸润，减少肺组织IL-1β、IL-17、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）、黏蛋白5AC（MUC5AC）转录水平mRNA表达[10]。有临床研究结果显示慢阻肺患者气道上皮细胞和外周血淋巴细胞IL-33表达增加，香烟提取物（CSE）、脂多糖（LPS）可增加这些细胞IL-33表达，提示IL-33与慢阻肺疾病气道及全身炎症有关，为抗IL-33抗体治疗慢阻肺提供理论依据[11]。目前抗IL-33抗体AMG-282（MSTT1041A）治疗慢阻肺处于Ⅱ期临床试验招募中（NCT03615040）。6．TNF-α：扩大中性粒细胞炎症反应和激活巨噬细胞。被动吸烟大鼠给予重组人肿瘤坏死因子受体融合蛋白（rhTNFR：Fc）可降低外周血TNF-α水平，减少肺泡间隔细胞凋亡[12]，因此为抗TNF-α治疗提供科学依据。但临床研究结果显示英夫利昔单抗（Infliximab）治疗中重度慢阻肺患者无获益证据，并出现不利证据，比如恶性肿瘤和肺炎[13]。此外，与泼尼松组治疗慢阻肺急性加重比，依那西普（Etanercept）亦无获益证据（表1）[14]。7．IL-17：IL-17A、IL-17F由Th17细胞分泌，IL-17A可诱导肺泡巨噬细胞产生MMP 12[15]。另研究结果显示痰中IL-17表达增加与慢阻肺疾病严重程度及气流受限量呈正相关[16]。此外抗IL-17抗体可减轻香烟暴露小鼠模型气道炎症[17]。目前一项Ⅱ期临床试验发现IL-17抑制剂CNTO 6785治疗中~重度慢阻肺患者16周未改善FEV1占预计值%（表1）[18]。因此，抗IL-17治疗慢阻肺前期尚不明确。
（二）靶向信号分子药物1．p38丝裂原活化蛋白激酶（p38MAPK）和窄谱激酶抑制剂：p38MAPKα和SRC家族激酶参与巨噬细胞、平滑肌细胞、人气道上皮细胞促炎因子产生，p38MAPKγ参与糖皮质激素抵抗炎症反应。虽然许多吸入型p38MAPK抑制剂（Dilmapimod、Losmapimod、PH-797804）终止于Ⅱ期临床试验[19]，但吸入型窄谱激酶（p38 MAPK-α、-γ和SRC家族）抑制剂JNJ49095397（RV568）给慢阻肺患者带来希望。RV568可显著抑制LPS诱导慢阻肺患者痰中巨噬细胞、外周血单核细胞释放IL-8，减少香烟暴露小鼠模型中BALF中性粒细胞数，中~重度慢阻肺患者吸入RV568可改善FEV1（表1）[20]。2．磷脂酰肌醇3-激酶δ（PI3Kδ）：一种胞内磷脂酰肌醇激酶，参与调节上皮功能、髓系细胞募集和激活、淋巴细胞发育及效应等功能[21]。香烟暴露所致氧化应激使气道上皮、巨噬细胞、T细胞PI3Kδ活性增加，其可聚集促炎因子，招募炎症细胞。特定PI3Kδ抑制剂目前正在开发中[22]，Ⅱ期临床研究结果显示PI3Kδ抑制剂GSK2269557具有很好耐受性及安全性，可降低中~重度慢阻肺患者痰中IL-8、IL-6（表1）[23]，而关于GSK2269557治疗慢阻肺急性加重Ⅱ期临床试验正在进行中（NCT02522299）。
（三）磷酸二酯酶家族（PDE）抑制剂PDE1-11不同程度水解环磷酸腺苷（cAMP）和环磷酸鸟苷（cGMP），细胞炎症释放、平滑肌收缩。PDE3联合PDE4抑制剂对人气道平滑肌具有协同舒张、抗炎作用[24]。目前口服PDE4抑制剂罗氟司特已被FDA批准为慢阻肺治疗药物，但胃肠道不良反应较为常见，国内虽完成临床研究，但未能推广使用。研究结果显示健康受试者、中~重度慢阻肺患者每日雾化吸入PDE3/PDE4抑制剂RPL554（GSK-256066）不良事件发生率与安慰剂组比无明显差异，且无胃肠道不良反应，具有很好耐受性，RPL554（0.018 mg/kg）单次剂量吸入可改善中~重度慢阻肺受试者FEV1峰值（与基线比均数差值194 ml，17.2%）[25]，故改变给药途径可能带来更好临床应用机会。最近临床研究结果显示β2肾上腺素受体激动剂或M胆碱能受体拮抗剂联合RPL554与单药治疗相比，可增加支气管扩张效应（表1）[26]。
（四）氧化应激和抗氧剂药物ROS（活性氧自由基）激活促炎转录因子如核转录因子κB（NF-κB）、p38 MAPK，可引起气道上皮损伤和抗蛋白酶失活促进肺气肿发生[27]。抗氧化转录因子核因子E2相关因子2（Nrf2）激活可减少炎症相关ROS和RNS（活性氮自由基）产生。天然产物萝卜硫素体内外实验均被证实可激活Nrf2活性，但一项Ⅱ期临床试验中89例中~重度慢阻肺患者口服萝卜硫素（25和150 μmol/L）4周不能改变Nrf2及其靶基因如BALF肺泡巨噬细胞和支气管上皮细胞醌氧化还原酶（NQ01）、血红素加氧酶-1（HO1）、醛酮还原酶家族1成员C1（AKR1C1）、醛酮还原酶家族1成员C3（AKR1C3）转录水平表达，未改变炎症因子（血清CRP、IL-6、IL-8；BALF中白细胞蛋白酶抑制剂、IL-8等）以及氧化应激生物标志物（血浆及呼出气冷凝物中异前列腺素、硫巴比妥酸反应物等）表达[28]。
二、老药新用治疗慢阻肺1．过氧化物酶体增殖物活化受体（PPAR）γ：PPARs（包括3种亚型PPARα，PPAR β/δ，PPARγ）是核激素受体家族中的配体激活受体。肺组织中表达PPARγ，具有潜在抗炎和抗氧化作用，包括下调NF-κB和其他促炎转录因子。PPARγ激动剂环格列酮（噻唑烷二酮类TZDs）可逆转香烟暴露小鼠模型肺气肿[29]。一项回顾性临床流行病学研究结果显示，7 887例糖尿病共患慢阻肺退伍军人服用TZD类药物（97.1%为罗格列酮）比42 347例此类患者接受非TZD类药物治疗糖尿病可显著减少慢阻肺急性加重风险（发病率比0.86，95% CI为0.81~0.92）[30]。提示PPARγ激动剂可为慢阻肺急性加重、早期肺气肿治疗提供新线索。
2．血管紧张素（Ang）Ⅱ和血管紧张素转换酶（ACE）：肺毛细血管内皮细胞ACE活性最高，可催化AngⅠ转化为AngⅡ，激活血管紧张素受体1（AT1）产生ROS，导致线粒体功能障碍，引起慢阻肺患者氧化应激和内皮功能障碍[31]。氯沙坦（血管紧张素受体阻滞剂，ARBs）可改善香烟诱导小鼠肺气肿发生[32]。一项动脉粥样硬化临床研究（4 472例）发现入组患者使用全剂量ACE抑制剂（ACEI）和ARBs与未使用ACEI或ARBs比可减缓胸部CT肺气肿百分比进程（-0.68%/10年，95% CI为-1.28%~0.09%，P=0.02）[33]。另一项临床大样本队列研究结果显示慢阻肺患者服用ACEI（6 226例）与ARBs（6 226例）比肺炎发病率（分别为每年7.2%和5.89%，风险比为1.22，95% CI为1.15~1.29）、急性加重发病率（分别为每年0.65次/人和0.52次/人，风险比为1.19，95%CI为1.16~1.21）、病死率（风险比为1.33，95%CI为1.26~1.42）高[34]。这些提示ACEI和（或）ARB可能有益于慢阻肺患者预防治疗。
3．他汀类药物：虽然很多研究表明他汀类药物具备抗炎作用且不依赖于胆固醇降低，但有急性加重风险中~重度慢阻肺患者给予辛伐他汀（40 mg/d）2年随访中，辛伐他汀并不降低急性加重发病率以及延迟第一次发生急性加重时间而中止试验[35]。另一项临床试验发现慢阻肺稳定期患者给予瑞舒伐他汀（10 mg/d）12周可降低系统性炎症（外周血hsCRP、IL-6），仅改善高hsCRP慢阻肺亚组（循环中含量高于中位数水平）内皮依赖性血管功能（外周动脉张力测定），对患者肺功能（FEV1占预计值%、FEV1/FVC）无明显改善[36]。
三、其他靶点相关研究（动物实验阶段）1．细胞因子：IL-23是Th17细胞重要调节因子[37]，小鼠Il23敲除和抗IL-23p40单克隆抗体治疗可以延缓猪胰蛋白酶诱导肺气肿疾病进程[38]。粒-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）对巨噬细胞和中性粒细胞分化、产生及气道中性粒细胞和嗜酸粒细胞存活具有重要意义，在慢阻肺患者痰中GM-CSF增加，主要由上皮细胞和巨噬细胞产生[39]。在吸烟暴露慢阻肺小鼠模型中，中和GM-CSF显著抑制肺部炎症、氧化应激和蛋白酶产生[39]。2．去整合素-金属蛋白酶（ADAMs）：一种锌依赖的多结构域Ⅰ型跨膜蛋白，在蛋白水解酶活性、降解胞外基质、细胞间及细胞与基质间粘连、细胞融合及调节细胞内相关信号转导等病理生理过程中发挥重要作用[40,41]。研究结果显示ADAM8（又称CD156a，MS2）在慢阻肺患者、香烟暴露小鼠肺组织巨噬细胞、肺泡及支气管上皮细胞中表达下调，Adam8-/-基因敲除小鼠可促进香烟所致肺气肿发生、气道黏液上皮化生、肺泡间隔细胞凋亡、肺部炎症发生，促进ADAM8可能有助于慢阻肺治疗[41]。此外有研究结果显示ADAM9（又称meltrin-γ，MDC9）在吸烟受试者肺泡上皮细胞、巨噬细胞表达，慢阻肺患者更高表达，Adam9-/-基因敲除小鼠可减缓香烟所致肺气肿发生、小气道纤维化、气道黏液上皮化生、肺泡间隔细胞凋亡、肺弹性蛋白降解。ADAM9可能是多种慢阻肺表型的潜在治疗靶点[42]。四、总结与展望目前研究显示一些作用于IL-5、窄谱激酶、PI3Kδ、PDE3/PDE4单抗或抑制剂以及一些老药新用如PPARγ激动剂、ACEI和（或）ARB给部分慢阻肺患者带来临床获益，但不少潜在药物并不能获得满意临床疗效。慢阻肺新药研发和使用需要对发病机制或表型有更深入的认识，以便为药物开发提供更多、更坚实的理论依据。随着研究的深入，今后不断会有一些新药物上市，这些新药物在临床应用中安全性及疗效也会面临更多挑战。参考文献（略）尊敬的读者：若您新收到的纸质杂志有破损等情况，请在微信中发送破损杂志照片+您的个人信息后，拨打电话010-85158299，找宋老师调换 。

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